卡巴拉汀(Rivastigmine,RVT),又名利凡斯的明,是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂,也是目前国内外临床处方量最大、应用最普遍的老年痴呆症改善类药物。目前,国外批准上市的卡巴拉汀制剂有胶囊剂、溶液剂和透皮贴剂,而国内只有胶囊剂上市,尚未见有透皮贴剂。诺华制药公司的卡巴拉汀透皮贴片是全球范围内首个和迄今唯一以经皮给药方式来治疗老年痴呆的药物,该贴剂目前已在美国、日本、欧盟批准上市,商品名为Exelon?(艾斯能),国内暂无该贴剂上市。艾斯能贴片每日1贴,使用方便;通过皮肤可平稳、持续释药,维持稳定的血药浓度;不经胃肠道吸收,大大降低了胆碱酯酶抑制剂类药物最常见的胃肠不良反应,有很广泛的市场前景。本研究的通过对原研制剂Exelon?进行深入剖析,建立了处方更简单、成本更低、稳定可控的处方工艺,能够生产出与原研制剂质量一致、生物等效的产品。本文的主要内容是:(1)建立含量、有关物质、体外透皮累积透过率、释放度等的测定方法;(2)卡巴拉汀透皮贴片的处方及工艺研究;(3)自制贴片与原研制剂的质量一致性评价;(4)对比研究自制贴片和原研制剂在动物体内的初步药动学行为及考察皮肤刺激性。本文建立了卡巴拉汀透皮贴片含量、有关物质、体外透皮累积透过率、释放度等的质量评价的方法,经过系统的方法学验证,为后续的处方工艺研究及质量研究奠定了基础。本文对原研制剂的关键质量指标进行了深入剖析,对可能影响产品质量的处方工艺因素如压敏胶的种类和用量、增粘剂用量、粘附层涂布厚度、胶液制备工艺等进行了考察,初步确定了处方工艺。通过连续制备三批中试样品进行了处方工艺验证,结果表明该处方工艺重现性好、适宜工业化放大生产,产品质量稳定可控。本文对中试的三批贴片进行了全面的质量研究,包括性状、酸碱度、粘附力、有关物质、释放度、体外透皮累积透过率、含量测定、含量均匀度以及稳定性研究,并与原研制剂艾斯能贴片进行了对比研究,结果显示本品与原研制剂具有质量一致性。本文建立了LC-MS/MS法测定卡巴拉汀血浆药物浓度。采用平行试验设计,分别给予新西兰大白兔本品和原研制剂,测定其血药浓度,并采用DAS2.1.1软件计算了AUC、t1/2、tmax、cmax各药动学参数。结果显示本品和原研制剂各药动学参数无明显差异,初步判定本品和原研制剂具有相似的体内药动学特征。本文对本品的皮肤刺激性进行了考察,结果显示本品无皮肤刺激性。