雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是女性乳腺癌的主要类型,其治疗长期依赖于选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）。然而由于内分泌耐药的出现,最终导致了ER+乳腺癌发生疾病进展、复发和转移。即便如此,雌激素信号通路依然在肿瘤进展中具有重要作用。选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群由于其独特的机制,能有效对抗雌激素敏感型/耐药型ER+乳腺癌,优于已有的内分泌治疗药物。但是由于较差的药代动力学性质,氟维司群只能肌肉注射,病人顺应性差,并且靶点暴露量低,难以实现体内最佳药效。因此开发新型有效的口服SERD是临床未满足的迫切需求。然而目前仍没有口服有效的SERD获批上市。LSZ102是具有临床应用前景的在研口服SERD。针对其体内降解ERα效果较弱、抗肿瘤效果一般、代谢性质较差等缺陷,我们以其苯并噻吩的优势骨架为先导结构,进行了系统的结构优化和构效关系、构代关系、构毒关系研究工作。总计设计并合成87个新型选择性雌激素受体降解剂,希望能够发现活性更好,成药性质更优的化合物。在影响LSZ102代谢性质的酚羟基位点上,我们通过生物电子等排体,用6H-噻吩并[2,3-e]吲唑维持了关键的氢键作用,成功解决了酚羟基类SERDs的代谢不稳定性。另外,LSZ102中的丙烯酸降解子是本研究的重点改造部位,我们通过各种不同性质的降解基团变化,以期望达到体外活性、代谢稳定性和安全性的最佳平衡。当II-11用3-氟甲基氮杂环丁烷将其替换,在维持与LSZ102相当的体外降解活性的同时,抗MCF-7细胞增殖活性有近4倍提升(IC50=1.1 n M vs4.2 n M)。随后我们将优势的倒置氮杂环烷烃作为降解侧链,其中1-（3-氟丙基）氮杂环丁烷取代的衍生物V-2和V-10具有最佳的ERα拮抗(IC50=0.9-1.1 n M)、ERα降解(EC50=1.1-1.2 n M/92.2%-93.5%)和抗MCF-7细胞增殖(IC50=1-1.1n M)综合性能,均优于LSZ102。而在连接基团、2-位和3-位芳基上取代模式的探索过程中,尽管我们做了很大努力,包括将潜在的优势取代片段交叉组合,但始终没能找到优于V-2和V-10中的取代类型。此外3-位芳基上N-linker系列化合物与其O-linker系列类似物具有相似的体外活性,但是前者具有中等强度的h ERG抑制。相比之下,O-linker化合物V-2不仅具有更好的心脏安全性(h ERG IC50＞40μM),并且是一个ERα完全拮抗剂,抑制包括内分泌耐药的多个ER+乳腺癌细胞增殖。此外V-2能有效抑制ERα突变体转录活性并表现出较高的小鼠口服生物利用度（F%=67%）。在小鼠MCF-7异种移植瘤模型中,5 mg/kg V-2即与15 mg/kg LSZ102表现出相当的抗肿瘤活性,并通过蛋白酶体途径有效降低肿瘤ERα水平。为了改善V-2的水溶性,我们筛选得到了V-2盐酸盐,并大幅提高了溶解度（＞50 mg/m L）。V-2盐酸盐在大鼠中量曝关系良好,清除率（CL=28.1 m L/min/kg）和半衰期(T1/2=3.4 h,i.v.)中等,具有27%-37%的口服生物利用度。同时在表达ER的靶组织内（乳腺、子宫、卵巢）,V-2的药物浓度是血浆中的3-8倍,并表现出良好的透血脑屏障能力（B/P=0.7）,具有治疗ERα+脑转移乳腺癌的潜力。但随后V-2被证实是一个CYP3A4酶的强抑制剂(IC50＜1μM),具有潜在的药物药物相互作用风险。尽管后续我们对V-10进行了评价,发现具有降低了10倍的抑制活性(IC50=1-10μM),与III期临床药物AZD9833相当,但还需要对其进行更全面的体内外评价。综上,通过对LSZ102的药化改造,我们得到了一系列具有强效抗肿瘤活性的口服SERD分子,有望对抗内分泌耐药ER+乳腺癌。虽然优选化合物V-2因CYP酶抑制活性暂停了对其进一步的评价,但综合性能和V-2几乎相当的V-10的全面成药性评价工作正在进行中。我们相信,本研究为发现具有完全拮抗活性的新型口服SERD分子提供了研究基础,我们后续的结构优化以及体内外活性评价工作将提供优质的候选药物。