HIV-1病毒（Human immunodeficiency virus type 1）作为诱发艾滋病的主要病原体,是对人类健康构成严重威胁的病毒之一。逆转录酶（Reverse transcriptase,RT）作为HIV-1病毒复制周期中关键酶类,是抗HIV-1药物的理想靶点。非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）因其优异的抗病毒效力、高特异性,成为了抗HIV-1药物的研究热点,但是临床治疗中出现的多种耐药株、药代动力学性质不佳、毒副作用等问题限制了其应用,因此研发具有更好的安全性、药代动力学特征和抗耐性的NNRTIs迫在眉睫。HIV-1 RT结构生物学的快速发展为合理设计新一代高效抗耐药性的药物提供了新信息。NNRTIs结合口袋疏水通道附近的引物夹区域（β12和β13片层）负责将引物的末端保持在合适的方向,对RT的催化活性发挥着重要作用,该区域是一段保守的氨基酸序列,其包含疏水通道中的三个关键氨基酸残基:F227、W229、L234,其中W229高度保守,靶向于高度保守的氨基酸残基,对发现新型高效抗耐药性的化合物具有重要意义。本文聚焦于HIV逆转录酶新的配体结合位点——引物夹区域,对二芳基嘧啶（DAPY）类NNRTIs的左翼进行了结构多样性的化学修饰,研究内容主要分为以下两个部分。靶向HIV-1逆转录酶引物夹区域的DAPY类NNRTIs的设计、合成与活性评价为了进一步探索引物夹区域的化学空间,并且针对上市药物RPV存在的细胞毒性大、溶解度差和临床出现的耐药突变株问题,对左翼进行修饰（引入芳香环和螺环）。本论文设计并合成了两个系列共计40个结构全新的化合物,并对化合物进行了细胞水平的抗病毒活性测试和抑酶活性筛选。系列1左翼芳香环取代的DAPY类NNRTIs的设计、合成和活性评价为了靶向于引物夹区域高度保守的氨基酸残基,以-CH2O-和-CH2S-为连接,在左翼引入取代的苯环或吡啶环,共合成了 29个结构全新的化合物。细胞活性测试结果显示,该系列的化合物对野生型HIV-1均表现出有效的抑制活性（EC50（WT）=7.6 nM～199 nM）,其中化合物 TF2（EC50=7.6 nM）、TF4（EC50=7.8 nM）和 TF12（EC50=7.8 nM）活性最为突出,优于阳性药物AZT（EC50=0.127 μM）和NVP（EC50=0.023μM）,约为 RPV（EC50=1 nM）的 1/7。值得注意的是,与 RPV（CC50=3.98 μM）相比,TF2（CC50＞279.33 μM）表现出低细胞毒性。对于所测HIV-1突变株,大部分化合物对K103N和E138K表现出几十到几百个纳摩尔的抑制活性。特别是对于K103N突变株,化合物 TF2（EC50=28 nM）、TF12（EC50=35 nM）和 TF13（EC50=28 nM）活性较为突出,优于阳性对照NVP（EC50=7.495 μM）和EFV（EC50=95 nM）。另外,所有化合物均表现出较强的酶抑制作用,IC50值范围为0.036～0.483 μM,优于NVP（IC50=0.568 μM）。分子模拟研究发现,引入的芳香性取代基与周围氨基酸广泛的π-π堆积作用可能是其表现出高活性的原因。系列2左翼螺环取代的DAPY类NNRTIs的设计、合成和活性评价该系列摒弃了 DAPY类左翼修饰中常引入的芳香性结构,替换为具有高Fsp3值的亲脂性螺环结构,增大Fsp3值在一定程度上能够改善化合物的理化性质以及ADME性质。该系列共合成了 1 1个DAPY类衍生物。抗病毒活性测试结果显示,大部分化合物对野生型HIV-1表现出较弱的抑制活性（EC50（WT）=0.17 μM～32.98 μM）,其中活性最好的化合物TT6的EC50值为0.17 μM,优于阳性药物3TC（EC50=8.01μM）,与RPV（EC50=0.001 μM）活性相差约 121 倍,TT6（CC50=9.92 μM）表现出略低于RPV（CC50=3.98μM）的细胞毒性。而针对突变株,仅有部分化合物显示出抑制活性,TT6对K103N突变株的活性为0.69 μM,优于阳性药物3TC（EC50=3.68 μM）和NVP（EC50=4.62μM）。理化性质预测结果表明,高Fsp3值的螺环的引入对其溶解度有所改善,分子模拟结果显示,螺环的引入导致左翼π-π堆积作用的缺失,可能是化合物活性下降甚至丧失的重要原因。综上,为了探索引物夹区域,靶向于高度保守的氨基酸残基,本文聚焦于DAPY类结构的左翼进行修饰,以上市药物RPV为先导化合物,共合成了 40个结构全新的DAPY类衍生物,经活性评价发现多个抗HIV-1活性小分子,其中部分化合物的抑制活性达到了纳摩尔水平,构效关系总结与分子模拟研究为化合物的进一步优化提供了指导。