背景:创伤失血性休克是指由严重创伤所致的机体有效循环血量不足、组织灌流减少而出现器官功能障碍的一种综合征。其发生率和死亡率都很高,是美国44岁以下人群死亡的首要原因。因此非控制失血性休克的早期救治非常重要。目前已提出了非控制失血性休克早期救治的新理念,包括允许性低压复苏、损伤控制复苏等,在一定程度上提高了创伤早期救治水平。但无论是允许性低压复苏还是损伤控制复苏,均需要液体复苏,而在复杂环境下,液体运输困难,充分液体复苏不能有效实现;同时低压复苏或损伤控制复苏维持时间较短,对偏远地区或者复杂地域不能满足后送的要求。因此寻找较少依赖于容量复苏,同时适合于创伤失血性休克早期应用的抗休克药物,以延长黄金救治时间,提高非控制失血性休克早期救治水平具有非常重要的意义。研究发现失血性休克大鼠早期线粒体平均截面、直径及密度均增加,随着休克时间的延长,线粒体嵴和基质明显破坏,线粒体肿胀,线粒体过度分裂成碎片化,线粒体质量失衡,线粒体通透性转换孔（m PTP）开放,线粒体膜间隙渗漏增加,进而激活损伤相关分子模式（DAMP）,激活分裂蛋白（Bax/Bak）,启动细胞凋亡程序导致细胞死亡,提示失血性休克时线粒体形态和功能异常与重要器官功能障碍密切相关,在失血性休克的发生发展中有重要作用。近来有研究表明Mdivi-1作为一种选择性、细胞渗透性线粒体分裂抑制剂,在多种病理状态下,通过抑制线粒体分裂,抑制细胞凋亡、细胞色素c的释放和ROS的生成,恢复线粒体的结构和功能,进而发挥器官功能保护作用。然而,其在非控制失血性休克早期应用是否可延长非控制失血性休克黄金救治时间,发挥器官功能保护作用,改善非控制失血性休克患者预后目前尚不清楚。因此,本研究拟采用非控制失血性休克大鼠模型,研究线粒体分裂抑制剂Mdivi-1早期应用对失血性休克器官功能保护作用及机制,研究内容包括以下两个部分:（1）Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠器官功能的保护作用及机制;（2）Mdivi-1对延长非控制失血性休克大鼠黄金救治时间的作用。主要实验方法1)采用SD大鼠建立非控制失血性休克模型;2)检测心、肝、肾器官功能指标;3)采用激光散斑血流测定仪测定器官血液灌注量;4)检测ROS、MDA的变化;5)采用线粒体活性测定仪测量线粒体呼吸控制率;6)制备心脏组织电镜样本,使用透射电镜观察心脏线粒体形态。研究内容:第一部分Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠器官功能的保护作用及机制1.利用SD大鼠建立非控制失血性休克模型,当血压降至40mm Hg后,分别予以常规液体复苏、常规液体复苏联合不同剂量Mdivi-1（0.25 mg/kg,0.5 mg/kg,1mg/kg）,使血压升高至50-60mm Hg,维持1h后给予确定性止血及液体复苏,观察记录不同剂量Mdivi-1对低压（50-60mm Hg）维持1h的失血量及输液量的影响。2.观察不同剂量Mdivi-1对非控制性失血性休克大鼠器官功能的影响,包括对天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐（Crea）、血尿素氮（BUN）、D乳酸（D-lac）及心输出量、心肌损伤标志物肌钙蛋白（c Tn T）等的影响;同时采用激光散斑血流测定仪观察不同剂量Mdivi-1对非控制性失血性休克大鼠肝肾血流量的影响;制备心肌病理切片,观察Mdivi-1对非控制性失血性休克大鼠心肌组织形态的影响。3.观察不同剂量Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠72h存活率和存活时间的影响。4.通过检测心、肝、肾等组织中ROS和MDA的含量,观察不同剂量Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠氧化应激的影响。5.透射电镜观察不同剂量Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠心肌细胞线粒体形态的影响,并通过线粒体活性测定仪检测心、肝、肾、肠线粒体呼吸控制率以观察不同剂量Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠线粒体功能的影响。第二部分Mdivi-1对延长UHS大鼠黄金救治时间的作用1.Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠低压复苏维持的影响利用非控制失血性休克模型,当血压降至40mm Hg后,分别予以常规液体复苏、常规液体复苏联合不同剂量Mdivi-1,使血压升高至50-60mm Hg,不结扎脾动脉,不予彻底止血,直至血压低于30mm Hg,大鼠予以处死。观察记录不同剂量Mdivi-1对低压（50-60mm Hg）维持时间的影响2.Mdivi-1对延长非控制失血性休克大鼠黄金救治时间的作用观察记录不同剂量Mdivi-1在低压（50-60mm Hg）维持2h后予以确定性止血及液体复苏后的存活率及存活时间,及Mdivi-1对低压（50-60mm Hg）维持2h的失血量、液体需求量及复苏后2h MAP的影响。主要研究结果:第一部分Mdivi-1对非控制失血性休克大鼠器官功能的保护作用及机制1.常规液体复苏的同时给予Mdivi-1可明显减少低压维持50-60mm Hg 1h阶段的失血量和液体需求量,与常规液体复苏组比较,0.5mg/kg Mdivi-1组失血量降低24.8%,低压维持阶段的液体需求量减少46.4%。2.常规液体复苏的同时给予Mdivi-1可明显增加非控制失血性休克大鼠肝肾血流量,改善肝肾功能,表现为与常规液体复苏组相比,给予Mdivi-1后肝肾血流量明显增加,ALT、Crea、BUN、D乳酸明显降低;减轻心肌损伤,c Tn T明显降低,改善心功能;病理切片显示与常规液体复苏相比,Mdivi-1组大鼠心肌细胞间质水肿减轻,心肌组织间隙减小,心肌纤维排列紊乱明显恢复。3.常规液体复苏的同时给予Mdivi-1可显著提高非控制失血性休克大鼠存活率、延长存活时间。4.常规液体复苏的同时给予Mdivi-1可显著降低休克大鼠各器官组织中ROS、MDA的产生,减轻休克大鼠的氧化应激损伤。5.常规液体复苏同时给予Mdivi-1则可明显抑制休克大鼠的线粒体过度分裂,减轻线粒体损伤,使线粒体基质恢复致密,嵴结构清晰;同时与常规液体复苏组相比较,Mdivi-1可显著提高休克大鼠肝、肾、肠线粒体呼吸控制率,改善线粒体功能。第二部分Mdivi-1对延长非控制失血性休克大鼠黄金救治时间的作用1.常规液体复苏同时给予Mdivi-1可明显增加非控制失血性休克大鼠在确定性止血治疗前血压维持在50-60mm Hg的维持时间;2.常规液体复苏同时给予Mdivi-1可明显提高低压维持2h后非控制失血性休克大鼠24h存活率,延长存活时间,并改善液体复苏后MAP。结论:1.Mdivi-1可明显增加非控制失血性休克大鼠低压维持时间,减少低压维持阶段的失血量和液体需求量。2.Mdivi-1可显著增加非控制失血性休克大鼠器官血流量,改善重要器官的结构和功能,进而提高非控制失血性休克大鼠的存活率。3.Mdivi-1可降低休克大鼠的氧化应激损伤,稳定和改善非控制失血性休克大鼠线粒体形态及功能,进而发挥对非控制失血性休克大鼠的保护作用。4.Mdivi-1可延长非控制失血性休克大鼠黄金救治时间。