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背景消化道神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas,NECs）是一种罕见的实体肿瘤,具有侵袭性强、恶性程度高、早期易转移、预后差等特点。与靶向治疗和免疫治疗在其他类型的实体肿瘤中的显著进展相比,过去30年消化道NECs的治疗一直滞后,以铂为基础的化疗是晚期患者的一线治疗方案,缺乏后线治疗。初诊初治的晚期患者对上述化疗方案敏感,但维持时间较短,易出现耐药或复发转移,是患者死亡的主要原因。近年来,随着对肿瘤分子机制认识的加深,Notch信号通路失控被认为是肺部神经内分泌肿瘤发生、疾病进展和化疗耐药的重要事件。Notch1是Notch信号通路中研究最广泛的受体,Ascl1是细胞发生神经内分泌转录的关键因子,在肺正常组织和肺神经内分泌肿瘤组织中均有差异性表达,是小细胞肺癌潜在的生物标志物及治疗靶点。然而,在消化道NECs中,Notch1、Ascl1的作用机制、表达情况以及与临床特征、铂类化疗敏感性和预后的关系尚不明确。目的本研究目的是检测消化道NECs中Notch1和Ascl1的表达情况,并分析Notch1和Ascl1的表达水平与晚期NECs临床病理资料、以铂为基础治疗疗效及预后的相关性。方法收集郑州大学附属肿瘤医院2018年1月至2020年12月期间经病理确诊为NECs的患者,通过查阅电子病案记录筛选出可获得完整病例资料、足够组织蜡块标本并可随访到一线无进展生存（Progression-free survival,PFS）、总生存（overall survival,OS）等生存资料的患者共计65例将其纳入研究,其中初诊为晚期患者40例,既往行手术治疗患者25例。采用免疫组化分析方法检测消化道NECs癌组织和癌旁正常组织中Notch1、Ascl1的表达情况。根据检测结果分为高表达组和低表达组,并运用配对卡方检验分析Notch1、Ascl1在术后癌组织与癌旁正常组织中是否存在差异性表达。运用χ2检验或Fisher确切概率法分析Notch1、Ascl1表达与临床病理资料的关系。运用Kaplan-Meir生存分析法分析Notch1、Ascl1表达与一线PFS、OS的关系,组间生存比较采用Log-rank检验分析,并绘制生存曲线函数图。运用COX风险比例回归模型进行多因素分析,来预测消化道NECs的预后危险因素。以P值<0.05为差异具有统计学意义。结果1、免疫组化检测结果显示,Notch1、Ascl1在NECs癌组织和癌旁正常组织中均存在表达。Nocth1蛋白定位于细胞质或细胞膜。在65例癌组织标本中,有47.7%（31/65）的癌组织存在Notch1高表达,其中术后癌组织标本高表达占15.4%（10/65）。与癌旁正常组织中高表达组（19/25例）相比,Notch1在术后癌组织中的表达显著下调（阳性率分别为40%和76%,P=0.012）。Ascl1蛋白定位于细胞核。在65例癌组织标本中,有41.5%（27/65例）的癌组织存在Ascl1高表达,其中术后癌组织标本高表达占20%（13/65例）。与癌旁正常组织中高表达组（5/25例）相比,Ascl1在术后癌组织中的表达显著上调（阳性率分别为20%和52%,P=0.021）。2、临床病理分析显示,Notch1、Ascl1的表达与患者的性别、年龄、肿瘤原发部位、Cg A表达、Sy N表达、CD56表达、Ki-67增值指数均无显著相关性（P>0.05）。3、Notch1与生存资料分析结果显示,Notch1低表达组ORR为26.5%,m PFS为6.3个月,m OS为10.5个月。Notch1高表达组ORR为51.6%,m PFS为9.6个月,m OS为12.2个月。与Notch1低表达组相比,高表达组的ORR更高（P=0.037）,m PFS以及m OS更长（P=0.008和P=0.005）。4、Ascl1与生存资料分析结果显示,Ascl1低表达组ORR为39.5%,m PFS为7.9个月,m OS为11.5个月。Ascl1高表达组ORR为37.1%,m PFS为7.3个月,m OS为9.6个月。与Ascl1高表达组相比,低表达组的ORR和m PFS增加不明显,差异无统计学意义（P=0.842和P=0.630）,但低表达组的m OS明显延长,差异具有统计学意义（P=0.031）。5、多因素COX风险比例回归模型分析显示,Notch1低表达（HR:2.66995%CI:1.281-5.561 P=0.009）、Ascl1高表达（HR:2.119 95%CI:1.039-4.324 P=0.039）是影响NECs预后的独立因素。结论1、Notch1在消化道NECs癌组织中呈低表达,Ascl1在消化道NECs癌组织中呈高表达。2、Notch1、Ascl1在消化道NECs癌组织中的表达情况与性别、年龄、肿瘤原发部位、Cg A表达、Sy N表达、CD56表达、Ki-67增值指数无关。3、Notch1可作为晚期消化道NECs一线以铂为基础治疗的疗效预测生物标志物。4、Notch1低表达、Ascl1高表达是影响晚期消化道NECs不良预后的独立危险因素。