糖类化合物广泛分布于自然界中,与核酸、蛋白质并称为生命体的三大基本物质。糖类分子是人体最主要的能源物质,提供体内物质交换与传输、神经传导和新陈代谢等各种功能所需的能量,同时也是生物体内重要的信息物质,在生物信号传递、细胞识别和细胞黏附等生命活动中发挥着重要的作用。此外,研究还发现许多糖类化合物具有重要的药用价值。α-葡聚糖是由D-葡萄糖通过α-糖苷键连接而成的同多糖,连接方式多种多样,例如α-(1→2)、α-(1→3)、α-(1→4)和α-(1→6)等,并且其结构中常有支链存在。α-葡聚糖在自然界中广泛存在,典型代表为植物淀粉和动物糖原,此外研究还发现多种中药的药用活性成分中存在α-葡聚糖。α-葡聚糖拥有多种多样的生物学活性,如抗衰老、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤和免疫增强活性等,现已应用于保健品、药品及日化用品中,具有广阔的开发前景。2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖及其N-乙酰化结构是许多具有重要生物活性的天然多糖和糖缀合物的组成部分,例如几丁质、肝素和磷脂酰肌醇等。同时,它们也是多种细菌外膜多糖的重要组成成分,此类多糖在病原体的入侵、致病和免疫方面起着至关重要的作用,是研发相关抗菌糖缀合物疫苗的理想靶标抗原。由于天然糖类分子结构具有微观不均一性,因此,通常难以从自然界中通过提取分离的方法获取结构均一的此类物质。化学合成作为一种结构确证的寡糖的高效获取方法,受到了糖化学家们越来越多的关注。在合成上述生物活性寡糖分子时,高立体选择性和高收率地构建α-葡萄糖苷键和2-氨基-2-脱氧-α-葡萄糖苷键是至关重要的。1,2-反式的β-葡萄糖苷键和2-氨基-2-脱氧-β-氨基葡萄糖苷键可以利用供体C-2-位酰基的邻基参与作用进行顺利合成,然而,1,2-顺式的α-葡萄糖苷键和2-氨基-2-脱氧-α-葡萄糖苷键的构建可受多种因素的影响,例如:离去基团、促进剂、保护基、羟基位置、温度和溶剂等,反应通常生成α/β异构体混合物,这需要繁琐的分离纯化以得到目标分子,效率较低。这种缺陷在复杂寡糖的多步合成中表现得更加明显,因为多种寡糖分子中通常含有多个连续的1,2-顺式糖苷键,所以每步糖苷化反应须进行高效的立体选择性控制,否则多步反应后会生成成分极其复杂的混合产物,这将使整体合成和纯化效率变得非常低,此类情况在α-葡聚寡糖的合成中尤为明显。许多研究团队已发展了多种糖苷化方法用于立体选择性构建α-葡萄糖苷键和2-氨基-2-脱氧-α-葡萄糖苷键,但发展更为普适性的方法依旧有实际意义。基于上述研究背景,本论文我们计划发展一种新颖的1,2-顺式糖苷化方法,以实现α-葡萄糖苷键和2-氨基-2-脱氧-α-葡萄糖苷键的高立体选择性和高产率构建,并以此为基础,实现具有重要生物活性的复杂寡糖的全合成。我们在前期研究中发现,在-78℃条件下,以对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银为催化剂,6-0-叔丁基二甲基硅基-2,3,4-三-O-苄基-葡萄糖的对甲苯硫苷供体在与受体进行糖苷化反应可以生成单一立体选择性的α-葡萄糖苷键,该方法操作简单且收率较高,并能应用于一釜多步寡糖合成。据此,我们推测以对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银为催化体系,设计适当的糖基供体进行糖苷化反应,有希望发展成为一种新颖通用的1,2-顺式糖苷键构建方法。本论文主要包括以下三个部分:一、综述常见的糖苷化方法及其反应机理,尤其对近年来发展的1,2-顺式糖苷键构建方法进行了总结。二、发展新颖的1,2-顺式葡萄糖苷键构建方法。首先选用四种不同保护基保护的葡萄糖硫苷为糖基化反应供体和不同的葡萄糖糖基受体,以乙醚为溶剂,在-78℃下,以对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银为催化剂进行糖苷化反应。根据一系列反应结果,我们得出结论:6-0-叔丁基二甲基硅基或苯甲酰基-2,3,4-苄基保护的葡萄糖硫苷供体可以高立体选择性、高产率生成单一的α-构型产物。结合文献报道,我们推测单一立体选择性可能是由多种因素之间的协同效应产生的,即6-0-酰基的远程参与效应,6-O-位大位阻基团的β-屏蔽作用,对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银催化体系和乙醚溶剂效应等。同时实验结果还表明,糖苷化反应在预活化和非预活化条件下产物的立体选择性无明显变化。随后,我们对该方法的底物适用性进行研究。受体设计为多种糖类或非糖类化合物。结果表明,上述两种葡萄糖供体能以高收率和高α-立体选择性生成多种不同连接方式的二糖及糖基衍生物,证明该方法普适性较广。此外,为验证该方法在复杂寡糖合成中的实用性,我们将其应用至具有较高合成挑战性的α-葡聚七糖的合成中。该七糖是具有免疫刺激活性的Pseudallescheria boydii细胞壁多糖片段,其主链是α-(1→4)-连接的五糖,支链是与主链以α-(1→6)-糖苷键连接的α-(1→4)-二糖。我们选择使用6-O-苯甲酰基保护的葡萄糖硫苷为供体,利用6-0-酰基的远程参与效应和6-O-位分支二糖的β-屏蔽作用,经基于预活化的“一釜多步”糖苷化策略,以单一立体选择性高效合成全保护的七糖中间体,产率54%,随后脱除苯甲酰基和苄基保护基以85%产率得到目标产物。目标化合物的还原端有一个游离氨基,为后续糖缀合物的制备及生物学研究提供了便利。此七糖分子的高效合成展现出该糖苷化方法在含有α-葡萄糖苷键的复杂寡糖的制备中具有较高的合成实用性。三、2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键的构建方法。基于上述发展的α-葡萄糖苷键的高效构建方法,我们设计6-O-叔丁基二甲基硅基和6-0-苯甲酰基保护的2-叠氮-2-脱氧-D-葡萄糖对甲苯硫苷为糖基供体,在对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银催化条件下,与糖基受体偶联,高立体选择性地诱导生成2-叠氮-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键。2-叠氮保护基对酸碱性条件具有较强的稳定性,与各种糖基化方法和正交保护策略兼容,同时可经简单的还原反应转化为氨基或乙酰氨基。根据天然寡糖结构,我们设计并合成了一系列糖基受体,对方法的底物适用性进行研究。结果表明,当糖基受体为仲羟基时,反应能以较高收率和α-立体选择性生成目标二糖,当糖基受体为活性较高的伯羟基时,反应虽然产率较高,但α-立体选择性较差。为改进反应立体选择性,我们设计合成2,3,4-三-O-苯甲酰基保护的受体,以降低受体伯羟基的反应活性和亲核性。随后发现反应的α-立体选择性有了较大幅度的提高,这表明在此反应条件下,降低受体反应活性和亲核性可显著提高糖苷化反应的α-立体选择性。为了验证该方法在寡糖合成中的实用性,我们将此方法应用至鲍曼不动杆菌K47荚膜五糖重复单元的合成。该五糖主链由α-D-乙酰氨基葡萄糖和α-D-乙酰氨基半乳糖组成的四糖,支链是连接至乙酰氨基半乳糖3-0-位的β-葡萄糖。首先利用对甲苯硫氯和三氟甲磺酸银催化体系,合成包含β-葡萄糖苷键和α-半乳糖苷键的线性三糖,两步糖苷化反应立体选择性优异,收率较高。之后进行[1+3+1]“一釜两步”糖苷化偶联,在糖基供体6-O-苯甲酰基的远程参与作用下,以较高立体选择性连续生成两个2-叠氮-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键,两步65%收率得到全保护五糖。最后,脱除硅醚保护基、酰基、将叠氮基转化为乙酰氨基、氢解脱除苄基和苄氧羰基,得到目标五糖(五步产率44%)。该化合物还原端基含有一个游离氨基,可用于与糖蛋白载体进行位置选择性共价偶联,以制备相关糖缀合物疫苗。