【摘 要】
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目的:考察黄芪甲苷对小鼠EAE的治疗作用,从调控CD4+T细胞分化的角度阐述其可能的作用机制;明确黄芪甲苷作用于CD4+T细胞的靶点,探讨该靶点在其治疗EAE中的关键作用及机制。方法:1.黄芪甲苷对小鼠EAE的治疗作用研究:应用小鼠慢性EAE模型（C57BL/6小鼠）和复发缓解型EAE模型（SJL小鼠）,评价黄芪甲苷对EAE小鼠的治疗作用。采用HE和LFB染色评价EAE小鼠中枢的炎性浸润和脱髓鞘情
【基金项目】
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国家自然科学基金No.81673626
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目的:考察黄芪甲苷对小鼠EAE的治疗作用,从调控CD4+T细胞分化的角度阐述其可能的作用机制;明确黄芪甲苷作用于CD4+T细胞的靶点,探讨该靶点在其治疗EAE中的关键作用及机制。方法:1.黄芪甲苷对小鼠EAE的治疗作用研究:应用小鼠慢性EAE模型（C57BL/6小鼠）和复发缓解型EAE模型（SJL小鼠）,评价黄芪甲苷对EAE小鼠的治疗作用。采用HE和LFB染色评价EAE小鼠中枢的炎性浸润和脱髓鞘情况。2.黄芪甲苷调控EAE小鼠CD4+T细胞分化作用和机制研究:在体内及体外实验中,利用流式和ELISA分析黄芪甲苷对EAE小鼠外周及中枢CD4+T细胞分化亚型的影响;利用QPCR检测黄芪甲苷调控Th17/Th1/Treg分化的特异性转录因子的表达;WB检测黄芪甲苷对CD4+T细胞分化相关信号通路蛋白的影响。3.黄芪甲苷激活EAE小鼠CD4+T细胞Egr-1表达研究:采用RNA-seq、QPCR和流式筛选并验证黄芪甲苷作用于EAE小鼠CD4+T细胞的差异基因。4.CD4+T细胞Egr-1在EAE/MS中的作用及机制研究:应用基因敲入小鼠、RNA-seq、QPCR和流式等方法考察CD4+T细胞Egr-1表达与EAE发病进程的相关性;利用CD4+T细胞Egr-1特异性敲除小鼠EAE模型,探究Egr-1敲除对EAE疾病进程的影响;利用流式及Ch IP等方法阐明Egr-1在CD4+T细胞分化中的作用机制。5.黄芪甲苷对CD4+T细胞Egr-1特异性敲除小鼠EAE的影响:利用基因敲除小鼠、EAE小鼠的神经功能评分、HE及LFB染色和流式等方法,评价黄芪甲苷对CD4+T细胞Egr-1特异性敲除小鼠EAE疾病进程及CD4+T细胞分化的影响。结果:1.无论在小鼠的慢性EAE模型还是复发缓解型EAE模型中,黄芪甲苷（治疗给药）均缓解了EAE小鼠病情,减少了中枢神经的炎性浸润和脱髓鞘。2.黄芪甲苷上调了EAE小鼠CD4+T细胞亚型Treg比例,下调了Th17和Th1细胞比例;黄芪甲苷直接促进Treg体外分化且抑制Th17的分化;黄芪甲苷通过抑制JAK/STAT和NF-κB信号通路的过度激活调控EAE小鼠CD4+T细胞分化。3.无论基因表达水平还是蛋白表达水平,体内外实验均表明黄芪甲苷能显激活EAE小鼠CD4+T细胞Egr-1的表达。4.无论在外周还是中枢,CD4+T细胞Egr-1的表达均与EAE发病严重程度成负相关;将CD4+T细胞Egr-1敲除后,EAE小鼠发病提前且病情加重,炎性浸润和脱髓鞘加重;Egr-1敲除后,Na（?）ve CD4+T细胞分化成Treg能力显著下降,而Th17分化不受影响;Egr-1敲除使Treg细胞免疫抑制功能下降;Egr-1敲除使Foxp3的表达下降,Egr-1过表达促进Foxp3表达;Egr-1直接结合Foxp3启动子序列促进Foxp3表达;MS病人CD4+T细胞中Egr-1和Foxp3表达下调。5.黄芪甲苷对CD4+T细胞Egr-1特异性敲除小鼠EAE无治疗作用;无论在外周还是中枢,黄芪甲苷未能下调CKO EAE小鼠中过度激活的CD4+T细胞比例,对失调的Treg/Th17/Th1细胞比例也无改善作用。结论:本课题发现黄芪甲苷对EAE小鼠具有治疗作用,其作用可能通过靶向作用于Egr-1调控CD4+T细胞的分化,维持Treg/Th17分化平衡实现。本研究不仅找到了黄芪甲苷治疗EAE可能的免疫作用靶点,也阐明了CD4+T细胞Egr-1在EAE/MS中的关键作用及机制,从而为黄芪甲苷在临床上的应用奠定了理论基础。
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