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【背景和目的】费城染色体阳性(Philadelphia chromosome,Ph~+)是一类儿童ALL高危亚型的急性淋巴细胞白血病,约占儿童ALL的3%-5%。该亚群ALL是由位于22号染色体BCR基因和位于9号染色体上的ABL1癌基因重排产生的BCR-ABL1融合基因驱动形成,临床缓解率低和复发是目前治疗碰到的难题。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)诞生前,Ph~+儿童ALL治疗黄金标准是化疗联合造血干细胞移植,7年无事件生存率(Event-free survival,EFS)为32%,总生存率(Overall survival rate,OS)仅45%。然而,TKI的出现使其治疗方案以及预后发生了显著变化。第一代TKI伊马替尼(Imatinib)特异性靶向BCR-ABL1激酶,通过阻断BCR-ABL的三磷酸腺苷(ATP)结合位点发挥抑制功能。各大临床研究机构相继证实化疗联合伊马替尼显著提高Ph~+ALL的预后。伊马替尼的临床应用显著改善儿童Ph~+ALL的预后,然而新的问题逐渐产生,比如复发和耐药、骨髓抑制,ABL1突变是导致对伊马替尼治疗患者复发的重要原因,此外伊马替尼不能穿透血脑屏障,不能治疗中枢神经系统受累的患儿。由此促生了第二代TKI达沙替尼(Dasatinib)和尼罗替尼(Nilotinib),以及第三代TKI普拉提尼(Ponatinib)发展。达沙替尼能同时靶向BCR-ABL1和SCR家族激酶,体外实验表明达沙替尼对ABL1的亲和性是伊马替尼的325倍、尼罗替尼的16倍,同时达沙替尼对除T315I外的大多数伊马替尼耐药BCR-ABL1突变体有效。达沙替尼比伊马替尼具有更好的中枢神经系统(CNS)穿透性和活性。理论上对中枢神经系统受累的患儿具有更好的疗效。然而,既往的非随机对照临床实验研究显示,接受达沙替尼治疗的Ph~+ALL患者预后与接受伊马替尼的患者历史对照预后无显著差异,而CCCG-ALL-2015随机对照临床试验显示达沙替尼3年EFS、中枢神经系统复发风险及累计复发风险均显著优于伊马替尼。因此达沙替尼是否在疗效方面优于伊马替尼尚未有明确结论。尽管目前有研究显示伊马替尼与达沙替尼两者严重毒副作用无差异性,但至今仍无详细报道。因此,需进一步随机对照临床研究。基于以上背景,本论文将进行两部分研究工作:1)通过对本中心费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者接受伊马替尼与达沙替尼治疗的临床特征、疗效、以及治疗过程中不良反应进行对比分析;2)利用临床荟萃分析,对所有伊马替尼或达沙替尼治疗Ph~+ALL的临床研究进行汇总分析,对比两者的差异性。【方法】1.纳入2015年05月至2020年02月期间在广州市妇女儿童医疗中心确诊并接受CCCG-ALL-2015化疗方案联合伊马替尼或达沙替尼治疗的Ph~+ALL患儿为研究对象,所有初诊患儿均经临床、病理学、基因学等检查明确诊断为Ph~+ALL,确诊前未行治疗且无合并其他组织起源的恶性肿瘤。总结我院Ph~+ALL患儿的临床特征和生物学特点,结合回顾性收集病例信息及随访,分析比较接受伊马替尼或达沙替尼治疗患儿的临床特征、疗效及治疗过程中的不良反应。2.进一步通过纳入9篇国内外关于研究伊马替尼或达沙替尼治疗儿童Ph~+ALL疗效的临床试验文章进行meta分析,比较伊马替尼与达沙替尼的相关预后结果,研究伊马替尼与达沙替尼的疗效差异。【结果】1.本研究纳入广州市妇女儿童医疗中心确诊的Ph~+ALL患儿13例,所有患者均采用CCCG-ALL-2015联合伊马替尼或达沙替尼治疗。1.1 Ph~+ALL患者初诊年龄偏大,平均发病年龄8岁7月。男性多见,占13/13。白细胞总数高,外周血白细胞计数>50×10~9/L且<300×10~9/L者6例,占总数6/13;外周血白细胞>300×10~9/L者3例,占总数3/13。免疫学分型以B-ALL为主,占总数12/13。1.2伊马替尼组3例,早期反应不佳占2/3,进入高危组1/3。达沙替尼组9例,其中8例持续接受国产达沙替尼治疗,早期治疗反应不佳占4/8,1例因初诊时接受伊马替尼治疗1月,MRD19反应不佳,达沙替尼组无进入高危组患者。1例因治疗期间多次伊马替尼与达沙替尼交替使用,未予分组。1.3毒副作用方面,二者毒副事件相似,主要为全身性损害包括呼吸系统、消化系统、神经系统等,以肺部感染、腹痛、腹泻、头疼、骨痛、肌肉疼痛及皮疹多见。伊马替尼组神经系统毒性多见,达沙替尼组多见消化道出血、体液储留(如胸腹腔积液、水肿)。两组在呼吸系统(χ~2=0.033,P=0.488)、消化系统(χ~2=0.026,P=0.496)、心血管(χ~2=0.014,P=0.636)及泌尿系统(χ~2=2.747,P=0.131)毒副作用事件无显著差异,在神经系统及其它毒副作用事件方面具有显著性差异(P<0.05)。达沙替尼消化系统不良事件Grade4发生率较伊马替尼高。2.通过对纳入文献进行单臂meta分析,比较伊马替尼和达沙替尼治疗Ph~+ALL患者的预后,我们发现达沙替尼3年EFS、3年OS、5年OS均优于伊马替尼,分别为75.1%vs70.6%、91.5%vs80.3%、86.0%vs78.1%;达沙替尼5年EFS低于伊马替尼60.0%vs63.3%。【结论】1.Ph~+ALL患儿初诊时多年龄偏大,男性多见,白细胞总数较高,免疫分型以B细胞为主。2.达沙替尼疗效可能优于伊马替尼。3.伊马替尼组神经系统毒性多见,达沙替尼严重消化道出血、体液储留(如胸腹腔积液、水肿)发生率高。两组在呼吸系统、消化系统、心血管及泌尿系统毒副作用事件无显著差异。4.单臂meta分析发现达沙替尼3年EFS、OS及5年OS均显著优于伊马替尼,5年EFS伊马替尼对比达沙替尼稍高。