【摘 要】
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【背景】在伴有同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency,HRD）的卵巢癌中,聚-二磷酸腺苷核糖-聚合酶（poly-[ADP ribose]-polymerase,PARP）抑制剂疗效确切。但在同源重组修复功能完整的卵巢癌中,因无法有效诱导产生合成致死效应,PARP抑制剂疗效欠佳。【方法】利用体外试验和体内实验探究C/EBPβ与卵巢癌PARP抑制剂反应
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【背景】在伴有同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency,HRD）的卵巢癌中,聚-二磷酸腺苷核糖-聚合酶（poly-[ADP ribose]-polymerase,PARP）抑制剂疗效确切。但在同源重组修复功能完整的卵巢癌中,因无法有效诱导产生合成致死效应,PARP抑制剂疗效欠佳。【方法】利用体外试验和体内实验探究C/EBPβ与卵巢癌PARP抑制剂反应性的关系。通过构建对PARP抑制剂耐受的卵巢癌细胞株、进行卵巢癌组织原代培养和使用PARP抑制剂治疗前/后配对的卵巢癌组织样本,我们明确了C/EBPβ表达水平对卵巢癌PARP抑制剂反应性的影响。使用蛋白质免疫印迹、免疫组织化学染色、RNA-seq和实时定量逆转录聚合酶链式反应检测基因表达水平。通过染色质免疫共沉淀和启动子荧光素酶报告基因实验明确C/EBPβ的作用靶点。利用同源重组修复报告基因分析、免疫荧光及彗星实验评估C/EBPβ对DNA损伤修复的影响。【结果】C/EBPβ调控卵巢癌DNA损伤修复信号。在同源重组修复功能完整的卵巢癌细胞系和卵巢癌组织样本中,C/EBPβ的表达水平与PARP抑制剂敏感性呈负相关。C/EBPβ高表达促进卵巢癌对PARP抑制剂耐受,而PARP抑制剂治疗会诱使C/EBPβ表达升高。C/EBPβ直接靶向上调同源重组修复通路多个关键基因（包括BRCA1、BRIP1、BRIT1和RAD51）的表达,诱导同源重组功能的上调并介导卵巢癌出现PARP抑制剂耐药。干扰同源重组修复基因的表达可以逆转C/EBPβ的作用。【结论】在卵巢癌中,C/EBPβ介导PARP抑制剂耐药,它是同源重组修复通路的关键调控因子,也是评估PARP抑制剂反应性的标志物。C/EBPβ靶向治疗可以诱导产生HRD,从而相应地恢复卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性。通过这一途径,有望实现在治疗过程中对肿瘤的PARP抑制剂反应性进行动态监测并将PARP抑制剂的适应群体拓宽至HRD阴性人群。
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