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鸟苷酸交换因子GEF将小G蛋白从GDP结合的非活化状态转变为GTP结合的活化状态从而启动下游的信号通路,这一生命过程在细胞粘附的形成和细胞迁移等很多基本生命活动中都发挥着至关重要的作用。
Gef26因其特有的PDZ结构域及其含有的几个功能性结构域的特定组合而区别于其它的GEF。目前已有的研究显示,Gef26的缺失会引起果蝇眼、翅以及生殖系统严重的形态和功能缺陷,提示Gef26在这些组织的发育中都具有重要的作用,但其在神经系统方面的功能尚不明确。我们发现Gef26缺失会引起幼虫期神经肌肉接头(NMJ)形态的严重缺陷,而且在突触前的神经元中阻断Gef26的功能也能产生类似的缺陷表型但在肌肉中则不能。另外,通过过表达外源的Gef26又可以充分挽救这一缺陷,这些结果说明神经元中的Gef26对于幼虫NMJ形成正常的形态是必要的。进一步的研究显示这种形态缺陷在幼虫更早的发育阶段就发生了,甚至可以追溯到胚胎后期的运动神经元的轴突导向过程。电生理和运动活性实验结果也显示,Gef26突变体表现出NMJ的功能缺陷和幼虫爬行能力的障碍。一方面,免疫染色的结果显示,Gef26突变体的NMJ上bouton数目显著减少与FasII这一参与NMJ发育和重塑的关键性细胞粘附分子在NMJ上的蛋白水平密切相关;Gef26通过激活Rap1这一小G蛋白,然后经由整合素(Integrin)调节FasII在NMJ上蛋白水平来影响其生长。另一方面,鉴于Gef26突变体NMJ分支明显较野生型短,实验结果从轴突骨架的主要成分微管(MT)的组装方面对Gef26突变造成NMJ形态缺陷这一角度出发探索其它的调控机制。生化实验结果提示Gef26很可能通过影响NMJ中微管组装的“非典型Wnt信号通路”参与调节微管组装,遗传学分析显示Gef26可能作用于受体分子接收Wg信号后对Dishevelled磷酸化的阶段。
该项工作的研究结果主要从突触周围细胞粘附分子的分布水平阐释了Gef26调控NMJ生长的分子机制,并初步探讨了神经元中细胞骨架微管的组装与Gef26参与NMJ形态发生的关系,为探索神经系统的发育过程和神经相关疾病的发病机理提供新的线索。
Gef26因其特有的PDZ结构域及其含有的几个功能性结构域的特定组合而区别于其它的GEF。目前已有的研究显示,Gef26的缺失会引起果蝇眼、翅以及生殖系统严重的形态和功能缺陷,提示Gef26在这些组织的发育中都具有重要的作用,但其在神经系统方面的功能尚不明确。我们发现Gef26缺失会引起幼虫期神经肌肉接头(NMJ)形态的严重缺陷,而且在突触前的神经元中阻断Gef26的功能也能产生类似的缺陷表型但在肌肉中则不能。另外,通过过表达外源的Gef26又可以充分挽救这一缺陷,这些结果说明神经元中的Gef26对于幼虫NMJ形成正常的形态是必要的。进一步的研究显示这种形态缺陷在幼虫更早的发育阶段就发生了,甚至可以追溯到胚胎后期的运动神经元的轴突导向过程。电生理和运动活性实验结果也显示,Gef26突变体表现出NMJ的功能缺陷和幼虫爬行能力的障碍。一方面,免疫染色的结果显示,Gef26突变体的NMJ上bouton数目显著减少与FasII这一参与NMJ发育和重塑的关键性细胞粘附分子在NMJ上的蛋白水平密切相关;Gef26通过激活Rap1这一小G蛋白,然后经由整合素(Integrin)调节FasII在NMJ上蛋白水平来影响其生长。另一方面,鉴于Gef26突变体NMJ分支明显较野生型短,实验结果从轴突骨架的主要成分微管(MT)的组装方面对Gef26突变造成NMJ形态缺陷这一角度出发探索其它的调控机制。生化实验结果提示Gef26很可能通过影响NMJ中微管组装的“非典型Wnt信号通路”参与调节微管组装,遗传学分析显示Gef26可能作用于受体分子接收Wg信号后对Dishevelled磷酸化的阶段。
该项工作的研究结果主要从突触周围细胞粘附分子的分布水平阐释了Gef26调控NMJ生长的分子机制,并初步探讨了神经元中细胞骨架微管的组装与Gef26参与NMJ形态发生的关系,为探索神经系统的发育过程和神经相关疾病的发病机理提供新的线索。