背景遗传性心律失常综合征是一组临床上少见但具有潜在致恶性心律失常的遗传性疾病,包括长QT综合征（LQTS）、Brugada综合征（Br S）等。心脏离子通道功能异常是其主要的致病机制。虽然表现型存在异质性,遗传性心律失常综合征患者常可检测出编码离子通道及相关辅助蛋白的基因突变,其中以LQTS和Br S的致病突变最多。约80%LQTS患者可检测到致病突变,以KCNQ1失能突变导致LQT1最为常见。大约2/3的Br S病人未检测到相关基因突变,新的基因测序技术及全基因组关联性研究（GWAS）的结果,为研究心律失常的病理机制提供了新靶点。多个GWAS提示SCN10A常见变异及其编码的Nav1.8可能参与调节心脏电生理及Br S、AF等心律失常疾病。对经典的离子通道基因致病突变和具有潜在致病性的基因变异研究,促使我们更全面地理解心律失常的相关电生理机制。目的本研究通过临床与基础研究相结合,在临床病例中筛选出KCNQ1突变及SCN10A基因变异,并结合基础实验（膜片钳、动物模型）,探讨编码离子通道基因变异,及通道功能异常所致相关遗传性心律失常综合征的致病机制,为相关疾病的诊治提供新的思路和手段。方法和结果（1）KCNQ1突变的LQTS家系及致病机制研究:典型LQTS病人1例,入院时QTc495ms,反复晕厥发作;阳性家族史,家族成员中其母亲和外婆QT间期延长且既往有与运动或情绪激动相关的晕厥发作史,诊断排除结构性心脏病和继发性LQTS。全外显子测序,发现一个新的KCNQ1缺失突变,KCNQ1p.Thr312del。该突变在家系中显性遗传且完全外显。HEK293细胞共转染等量KCNQ1野生型和KCNQ1p.T312del突变型质粒,相比于转染KCNQ1野生型质粒,KCNQ1所编码的Kv7.1及IKs通道电流密度明显减少（激活电位自0m V至60m V,P<0.05）;IKs激活时间减慢（30m V激活电压时激活时间分别为,4011.859±505.857 ms vs.2769.198±306.817 ms,P=0.036）;并且明显抑制IKs快频率（2Hz）下频率依赖性的增加。（2）SCN10A基因变异与Brugada综合征表型相关性研究:收集Br S先证者179例,采集病史及心电图,并对SCN10A外显子区域测序筛选（最小等位基因频率/MAF>0.01）。危险性分析显示rs6795970明显增加Br S危险性(OR=2.890,P=1.11×10-24,ESP对照),rs7630989,rs57326399,rs12632942则具有保护性。HEK293细胞共转染SCN5A、SCN10A质粒,体外模拟rs6795970A和G两个等位基因（分别编码氨基酸Val1073和Ala1073）。相比于共转染的SCN10A-Ala1073细胞,两者钠通道动力学特征不同,V1073激活晚,稳态激活曲线右移约9m V（P=0.006）;V1073加快慢相恢复过程（慢相恢复时间常数:A1073:38.47±10.88 ms vs.V1073:16.66±3.43 ms,P=0.029）。（3）SCN10A在AF中的致病机制研究:利用犬的快速起搏房颤模型,应用Nav1.8抑制剂A-803467于心脏神经节丛,阻滞Nav1.8可以延长肺静脉及左右心耳处心肌有效不应期,抑制AF发生（P=0.015）。共转染SCN5A、SCN10A质粒的TSA201细胞,应用0.1μM A-803467:峰钠电流、晚钠电流均明显减少;失活早,稳态失活曲线左移约12m V（P=0.007）;增加共转染细胞的钠电流频率依赖性的抑制作用,延长慢相恢复过程（加药前后慢相恢复时间常数20.51±5.61ms vs.64.37±15.47ms,P=0.01）。结论心脏离子通道相关的基因突变和（或）变异均在遗传性心律失常综合征中起到重要作用。LQTS家系分析筛选新突变KCNQ1p.T312del明显减少复极内向IKs钾电流,减慢IKs激活,抑制IKs频率依赖性的增加。Br S病人SCN10A候选基因变异分析,rs6795970增加Br S疾病危险性,编码的两个氨基酸位点稳态激活及恢复过程不同。除此之外,SCN10A可能通过与SCN5A相互作用,直接影响心脏神经节,参与AF早期电重构过程,从而作为SCN10A（Nav1.8）参与心律失常发生的重要电生理机制之一。