该论文针对目前抗肿瘤药物治疗中存在的主要问题,结合中国抗肿瘤药物研究的现状,以实体瘤的药物治疗和肿瘤多药耐药性为主攻方向,根据化疗药物与靶点的相互作用机制,设计并合成了三类新型结构的含氮杂环化合物,并测试了它们的抗肿瘤、逆转多药耐药活性,取得了比较好的结果,具体包括以下三部分的内容.1.多芳基取代咪唑类化合物的合成及其逆转肿瘤多药耐药性研究根据肿瘤多药耐药性(MDR)的产生机制、逆转途径和目前报道的一些MDR逆转剂的共同结构特征和理化性质,设计并合成了一系列新的多芳基取代咪唑类化合物;采用MTT法对它们进行了体外逆转MDR活性的测试,并采用荧光分光光度法研究了它们对MDR细胞MCF-7/adr内阿霉素蓄积的影响,以流式细胞仪测定了它们对MDR细胞KBv200内罗丹明蓄积浓度的影响.结果显示,所合成的这些化合物对MDR具有非常强的逆转作用.作用机制的研究表明,它们可能是通过抑制P-gp的药物外排功能,增加抗肿瘤药物在MDR细胞内的蓄积浓度,增强或恢复药物的抗肿瘤效果,从而逆转肿瘤的多药耐药性.2.蝶啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究甲氨蝶呤(MTX)是50年来唯一应用于临床的叶酸拮抗剂类抗肿瘤药,但是它的细胞毒作用缺乏选择性,毒性大,抗瘤谱窄,并且耐药性严重.根据MTX与二氢叶酸还原酶作用的机制及酶的空间结构特点,对MTX进行结构改造,将氮芥及其类似结构引入到蝶啶环上,设计并合成了一系列新的蝶啶类化合物.测试了这些化合物的抗肿瘤活性,并采用UV-Vis光谱法研究了它们与DNA的相互作用,进一步探讨了这类化合物可能的作用机制.3.吩噁嗪酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究放线菌素D(AMD)是目前发现的最强的DNA嵌入剂,也是抗肿瘤活性最强的化合物之一.但由于它具有非常强的骨髓抑制和心脏毒性等副作用,临床应用受到很大的限制.以AMD的母体结构2-氨基-吩嗯嗪-3-酮为先导化合物,设计并合成了一系列新的吩噁嗪酮衍生物.采用MTT法研究了这些化合物的抗肿瘤活性,并初步研究它们的构效关系和可能的作用机制.结果显示,这类吩噁嗪酮衍生物具有非常好的抗肿瘤活性,且对多种实体瘤及耐药细胞株同样有效,而对正常细胞的毒性很小,具有开发应用前景.