目的:脑缺血是致死致残率最高的疾病之一。目前对于脑缺血的治疗方式主要是tPA，由于它的治疗时间窗小并且伴随一定的毒副作用，所以有必要寻找其他治疗方案。本实验组前期研究结果发现，组氨酸的不同剂量组合能够在脑缺血后期促进神经功能恢复，减小星形胶质细胞疤痕面积。在此基础上，本实验研究了组氨酸在脑缺血后期对星形胶质细胞疤痕形成的作用以及相关的神经保护机制。　　 方法:[1]组氨酸在脑缺血后期有效剂量的研究:将SD大鼠随机分成sham组、缺血组、组氨酸前期给药1000 mg/kg和组氨酸后期给药200，500，1000 mg/kg剂量组。对大鼠施行局灶性脑缺血(MCAO)手术，90 min后再灌。在缺血即时和再灌6h后，给予SD大鼠腹腔注射组氨酸或生理盐水，以后每隔一天注射一次。给予组氨酸的剂量组合如下:1000-200 mg/kg组在手术后第一周给予组氨酸1000 mg/kg，之后给予组氨酸200 mg/kg;1000-500 mg/kg组在手术后第一周给予组氨酸1000 mg/kg，之后给予组氨酸500 mg/kg;1000-1000 mg/kg组在手术后一直给予组氨酸1000 mg/kg。在缺血28天时，进行行为学检测。[2]组氨酸在脑缺血后期对星形胶质细胞疤痕形成的作用以及相关神经保护机制的研究:将SD大鼠随机分成sham组、缺血组，组氨酸前期给药1000 mg/kg和组氨酸后期0，500 mg/kg剂量组。手术和给药方式同前所述，其中1000-0 mg/kg组在手术后第一周给予组氨酸1000 mg/kg，之后均给予生理盐水。缺血7天和14天后，灌流取脑样本，冰冻切片后，进行GFAP、NeuN、BrdU染色，取脑样本匀浆检测GFAP的表达水平。离体实验:用划痕和transwell实验研究组胺对星形胶质细胞迁移的作用，用pull-down方法检测活性态小G蛋白的水平。　　 结果:[1]水迷宫实验中，前期给予组氨酸1000 mg/kg，后期给予组氨酸200 mg/kg较缺血组一定程度提高了空间学习记忆能力，但其作用没有1000-500mg/kg组强。恐惧记忆实验中，1000-200 mg/kg较缺血组提高了背景记忆，而线索记忆没有明显差异;1000-500 mg/kg组的背景和线索记忆均显著提高;1000-1000 mg/kg组仅线索记忆较缺血组有所提高。这表明前期给予组氨酸1000mg/kg、后期给予500 mg/kg具有较好的神经保护作用。[2]在缺血7天和14天时，不同组别（sham除外）缺血半暗带的GFAP蛋白表达量没有显著差异，BrdU和GFAP共染的细胞数量也没有明显区别。表明组氨酸对星形胶质细胞的激活和增殖无明显作用。GFAP染色结果发现，不同组（sham除外）在7天时星形胶质细胞围绕的梗死面积没有显著差别;而14天时，组氨酸1000-500 mg/kg组星形胶质细胞围绕的梗死面积较其他组明显变小。同时，组氨酸1000-500 mg/kg组星形胶质细胞疤痕的边缘粗糙程度较其他组高，且极化的星形胶质细胞比率比其他组高，这些结果均提示组氨酸在该时间段内促进了星形胶质细胞的迁移。更有意义的是，在星形胶质细胞迁移后的大脑恢复区域观察到了NeuN阳性信号和DCX标记的新生神经元。体外划痕实验和transwell实验表明，组胺10-7 M浓度能促进星形胶质细胞的迁移、极化率及伪足的形成。组胺的促迁移作用可以被组胺H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁，及H2下游PKA抑制剂Rp-cAMP拮抗，而组胺H1受体拮抗剂pyrilamine不能逆转组胺的作用。H2受体激动剂amthamine也具有促进星形胶质细胞迁移的作用。进一步的实验发现，组胺能上调小G蛋白rac1的活性态水平，而该作用也能被H2受体拮抗剂和Rp-cAMP逆转;Rac1的拮抗剂NSC23766在划痕实验中能够逆转组胺的促星形胶质细胞迁移的作用。　　 结论:本论文首次发现，在缺血早期和后期给予不同剂量组合的组氨酸可以发挥保护作用。其中组氨酸1000-500 mg/kg的给药方式可能是最佳的组合。其在脑缺血后期可能通过组胺H2受体上调小G蛋白的活性态水平，促进星形胶质细胞的迁移来发挥神经保护作用。本课题首次发现了组氨酸对星形胶质细胞迁移调控的神经保护机制，对组胺相关药物应用于脑缺血奠定了理论基础。