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铁死亡是一种新的调控细胞死亡的方式,是脂质过氧化铁依赖性累积的结果。铁死亡在形态,生化和遗传上均不同于其他形式的细胞死亡,包括细胞凋亡,细胞坏死以及自噬。细胞发生铁死亡的关键因素是二价铁(Fe2+)的积累和脂质过氧化,而铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂等可以抑制该过程。过氧化物酶增殖物激活受体α（Peroxisome proliferators-activated receptorα,PPARα）是参与脂质代谢调节的核受体。在配体诱导的激活中,PPARα通过与靶基因启动子区域的PPAR反应元件（Peroxisome proliferator response element,PPRE）直接结合刺激靶基因的表达,调节参与脂质代谢和过氧化物酶体增殖基因的表达。关于铁和铁代谢在铁死亡中的生物学作用仍然知之甚少。转铁蛋白（Transferrin,TRF）是一种血清糖蛋白,在铁从吸收和存储部位转运到需要铁的细胞中起着至关重要的作用。此外,铁过载引起的肝脏铁死亡损伤可以通过铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1,Fer-1）得以拯救。谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4,GPX4）是铁死亡必不可少的调节剂,由于能够抑制脂质过氧化的生成而被鉴定为铁死亡的中央调节者。在这里,我们研究了铁代谢相关分子TRF在铁死亡发生过程中的变化以及PPARα调控铁死亡的机制,主要研究及结果如下:（1）体外和体内激活PPARα抑制TRF表达在小鼠肝癌细胞（Hep1-6细胞）和小鼠肝脏原代细胞（Hepa细胞）中用PPARα特异性激动剂GW7647激活PPARα后,TRF的m RNA表达水平显著降低。在野生型（Wild type,WT）小鼠体内灌胃GW7647激活PPARα后,TRF的m RNA和蛋白表达水平显著降低。说明体外和体内激活PPARα均能抑制TRF表达。（2）激活PPARα抑制TRF的转录活性在Hep1-6细胞中转染构建的包含PPARα预测结合位点的TRF启动子报告基因质粒,并使用PPARα特异性激动剂GW7647处理24 h,对样品进行双荧光素酶报告实验检测,结果显示,特异性激活PPARα显著降低TRF转录活性。（3）体内GW7647激活PPARα或铁死亡抑制剂Fer-1均缓解了铁过载诱发的肝脏铁死亡损伤喂食PPARα-/-小鼠高铁饲料,构建铁过载模型诱发细胞死亡,并用铁死亡抑制剂Fer-1处理,检测铁死亡相关指标。发现Fer-1处理后小鼠肝脏丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量、铁含量、活性氧（Reactive oxygen species,ROS）含量和前列腺素内环氧化物合成酶2（Prostaglandinendoperoxidesynthase2,PTGS2）m RNA水平表达均显著降低,证明PPARα-/-小鼠铁过载会诱发肝脏细胞死亡现象确实是铁死亡。喂食WT小鼠高铁饲料,构建铁过载模型,并用铁死亡抑制剂Fer-1或者GW7647处理,检测铁死亡相关指标,发现Fer-1和GW7647处理后小鼠肝脏MDA含量、铁含量、ROS含量和PTGS2 m RNA水平表达均显著降低,证明体内激活PPARα可以缓解铁过载诱发的肝脏铁死亡损伤,且其效果与Fer-1相当。（4）超表达GPX4缓解铁过载诱发的PPARα-/-小鼠肝脏铁死亡损伤在Hep1-6细胞中分别转染GPX4超表达质粒和对照质粒,m RNA和蛋白水平检测结果表明GPX4超表达载体构建成功。饲喂PPARα-/-小鼠高铁饲料构建铁过载模型,并在体内超表达GPX4,检测铁死亡指标,发现与未超表达GPX4组相比超表达GPX4的小鼠肝脏MDA含量、铁含量、ROS含量和PTGS2 m RNA水平均显著降低,证明超表达GPX4缓解铁过载诱发的PPARα-/-小鼠肝脏铁死亡损伤。