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血小板是一种从巨核细胞上衍生出的无核细胞质团，在止血以及血栓形成中具有重要的作用。血小板生成或者功能缺陷都会引起出血或者凝血障碍。其中与血小板凝血功能密切相关的主要是具有分泌功能的α颗粒(alpha granule，AG)与δ致密颗粒(dense or delta granule，DG)。它们的组成和功能各不相同，其生物发生机制知之甚少，尤其是其发生过程中物质的分选机制更不清楚。溶酶体相关细胞器生物发生复合体-1(BLOC-1，Biogenesis of lysosome-related organelles complex-1)被认为参与DG的发生。已知BLOC-1缺陷（例如dysbindin亚基缺乏的sdy自发突变小鼠）会引起血小板DG发生缺陷，最终导致血小板凝血功能障碍。BLOC-1相关复合体(BORC，BLOC-one-related complex)的KXD1亚基也被认为是BLOC-1的相关亚基，其突变体小鼠血小板DG有轻微程度的减少，但是这二者具体如何影响DG发生的机制到目前为止仍不清楚。BLOC-1与BORC共享BLOS1（由BLOC1S1基因编码）、BLOS2、snapin三个亚基，基因敲除小鼠均为致死性突变，它们在血小板中的功能从未有人报道。本研究将利用sdy、Bloc1s1-cKO、Kxd1-KO三种工具鼠，着重阐明BLOC-1不同亚基在血小板致密颗粒发生中的作用。 为了探索BLOC-1参与血小板致密颗粒的发生机制，我首先利用Cre-loxp系统构建了血小板特异性敲除BLOS1小鼠;通过whole mount电镜实验，我首次发现，Bloc1s1-cKO小鼠致密颗粒数目减少大约一半，提示BLOS1也参与血小板致密颗粒的发生。 接下来，通过差异比较策略，我选取代表BLOC-1突变小鼠sdy，代表BORC突变小鼠Kxd1-KO以及代表二者共有的Bloc1s1-cKO小鼠，对三者进行一系列血小板致密颗粒功能实验以及血小板凝血功能实验。结果发现，作为BLOC-1复合体亚基的dysbindin及BLOS1均参与影响血小板致密颗粒的发生以及凝血功能，但BLOS1影响程度明显弱于dysbindin，而作为BORC复合体亚基的KXD1仅有轻微影响。提示这三者对于DG的发生存在不同的影响。 为进一步探讨对DG发生的影响，通过血小板超薄切片透射电镜技术，我发现在sdy及Bloc1s1-cKO小鼠血小板中电子密度较低的致密颗粒呈现异常的增多，反而电子密度较高的致密颗粒呈现明显的减少，这与上述whole mount（整装血小板）电镜观察的结果有所不同。表明它们对于DG的成熟有不同程度的影响，而不是以往认为“DG消失”的观点。 通过血小板蛋白定量组学筛选到一种未知功能的TMEM163分子，初步实验表明其可能属于一种新的DG膜蛋白组份，并且BLOC-1复合体与TMEM163存在相互作用。随着MEG-01巨核细胞的成熟分化，TMEM163的缺乏与dysbindin缺乏结果相似，均会引起类似早期内体的圆形膜泡结构（含腔内容物较少）的显著增多，提示TMEM163可能是DG发生的关键蛋白。 综上所述，本研究发现BLOC-1不同亚基在血小板致密颗粒的发生过程中发挥不同的作用，并且可能介导TMEM163到致密颗粒膜上的运输。通过对BLOC-1和BORC不同亚基缺乏小鼠的差异比较分析，有助于加深我们对血小板致密颗粒发生机制的认识，为BLOC-1缺乏引起的Hermansky-Pudlak综合征(HPS)这一难治性疾病的治疗和干预提供新的启示。