【摘 要】
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大量聚集的淀粉样纤维是导致蛋白构象病的潜在原因,由于纤维组装时的强大驱动力导致通过简单的分子间相互作用很难将其解聚。传统的光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）由于活性氧（reactive oxygen species,ROS）的低利用率,必须经过较长时间的持续光照才能将纤维降解,严重限制了它的临床应用。本文首次利用“诱饵-钩-毁灭”策略极大的缩短了PDT所需的时间,提高了
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大量聚集的淀粉样纤维是导致蛋白构象病的潜在原因,由于纤维组装时的强大驱动力导致通过简单的分子间相互作用很难将其解聚。传统的光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）由于活性氧（reactive oxygen species,ROS）的低利用率,必须经过较长时间的持续光照才能将纤维降解,严重限制了它的临床应用。本文首次利用“诱饵-钩-毁灭”策略极大的缩短了PDT所需的时间,提高了光动力学降解淀粉样蛋白聚集体的效率。该策略采用阴离子聚丙烯酸（polyacrylic acid,PAA）作为诱饵,通过静电相互作用在有限区域内积累阳离子人胰岛淀粉样肽（human islet amyloid peptides,IAPP）聚集物和带正电荷的光敏剂4-（1Z,1’Z）-1,4-苯基双（2-氰基乙烯）碘化物（4-（1Z,1’Z）-1,4-phenylenebis（2-cyanoethene）iodide,TPCI）。缩短了新型光敏剂TPCI与聚集体的距离,提高了活性氧的利用率,使TPCI在光照条件下降解淀粉样纤维的能力倍增。体外降解实验结果表明,“诱饵-钩-毁灭”策略可以大大提高TPCI的光降解活性,并在短时间内完全降解淀粉样纤维。在淀粉样蛋白降解过程中监测其二级结构的变化,结果表明蛋白质的二级结构由β-折叠向无序卷曲结构转变。进一步研究TPCI光降解的机理发现,淀粉样纤维的降解主要是由于TPCI产生的单线态氧破坏了纤维结构。对光降解产物进行分析,结果发现纤维由大的、厚的、致密的聚集体降解为少量的断裂短肽。细胞毒性实验证明,与纤维本身的细胞毒性相比,聚集体降解产物的细胞毒性显著降低。此外,本研究利用“诱饵-钩-毁灭”策略对α-突触核蛋白（α-synuclein,α-Syn）的降解证明了这种策略普遍适用于各类淀粉样纤维的降解。总之,本研究在非常温和的条件下光照不到30分钟,可以实现IAPP聚集物的快速完全降解,由IAPP介导的细胞毒性也大大减轻,为进一步加速光动力学降解淀粉样蛋白聚集物提供了新的范式。
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