【摘 要】
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纳米药物与现代生物医学相结合为肿瘤治疗提供了广阔前景。肿瘤内复杂的微环境,例如致密的胞外基质、免疫抑制微环境等降低了肿瘤治疗的成功率。肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macophages,TAMs）是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）的关键组成部分。TAMs根据其分型的不同,分为抗肿瘤的M1型TAMs与促肿瘤的M2型TAMs,M1型TAMs参与
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纳米药物与现代生物医学相结合为肿瘤治疗提供了广阔前景。肿瘤内复杂的微环境,例如致密的胞外基质、免疫抑制微环境等降低了肿瘤治疗的成功率。肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macophages,TAMs）是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）的关键组成部分。TAMs根据其分型的不同,分为抗肿瘤的M1型TAMs与促肿瘤的M2型TAMs,M1型TAMs参与免疫应答,M2型TAMs则抑制CD8+T细胞功能。在TME中,M2型TAMs占绝大多数,因此将M2型TAMs重新逆极化为M1型TAMs的治疗方法不仅可以减轻M2型TAMs引起的免疫抑制,还可以激发抗肿瘤免疫反应。铁是所有生物的必需元素,促进细胞增殖和生长,同时影响肿瘤细胞存活和肿瘤微环境重编程,影响肿瘤发展与转移。已有文献报道增加M2型TAMs胞内铁含量可促进其向M1型TAMs逆极化,这可能是由于M1型TAMs表现为储铁状态,M2型TAMs表现为易于释放铁的状态。因此,靶向增加M2型TAMs铁含量有望进一步改善M2型TAMs逆极化效果。本课题采用具有良好生物相容性、高载药量等优势的铁基金属有机框架（Iron-based metal organic framwork,Fe-MOF）,表面修饰M2型TAMs靶向多肽（Macrophage-targeting peptide,M2pep）,并负载铁滞留剂双氯芬酸钠（Diclofenac sodium,Dic）,制备得到Dic@M2pep-Fe-MOF用于肿瘤治疗。体内外实验结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF可以高效靶向M2型TAMs,有效抑制铁外排,促进M2型TAMs逆极化为M1型TAMs,激活T细胞抗肿瘤免疫应答,并改善肿瘤免疫抑制性微环境,实现对肿瘤生长的有效抑制。本论文主要开展的工作及结果如下:（1）Fe-TCPP和锆（Zirconium,Zr）通过热溶剂法制备得到Fe-MOF,进一步利用点击化学偶连M2pep得到M2pep-Fe-MOF,负载Dic得到Dic@M2pep-Fe-MOF。通过傅里叶变换红外光谱仪检测主要功能基团,紫外分光光度计、动态光散射（Dynamic light scattering,DLS）及电镜表征其理化性质,结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF为椭圆型,粒径为100 nm,其电位为-20.5 m V。（2）采用电感耦合等离子体发射光谱仪（Inductively coupled plasma atomic emission spectrometer,ICP-OES）、普鲁士蓝染色检测M2型TAMs内铁含量,结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF有效靶向M2型TAMs,促进铁滞留,铁滞留可能是通过上调Hepcidin、下调Ferroportin实现。转录-聚合酶链式反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR）及流式细胞术结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF有效促进M2型TAMs逆极化至M1型TAMs,增强逆极化后的M2型TAMs对肿瘤细胞的杀伤和吞噬。（3）构建小鼠H22皮下瘤模型,Dic@M2pep-Fe-MOF经尾静脉给药后,检测荷瘤小鼠心、肝、脾、肺、肾及肿瘤组织内铁含量,及肿瘤组织内Ferroportin、Hepcidin含量变化,结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF可能通过上调Hepcidin、下调Ferroportin增加肿瘤组织内铁含量。且Dic@M2pep-Fe-MOF经尾静脉给药治疗后,有效控制H22皮下癌生长,显著延长小鼠生存期。（4）通过流式细胞术检测免疫微环境,结果表明Dic@M2pep-Fe-MOF有效促进肿瘤组织内M2型TAMs逆极化至M1型,增加肿瘤组织及脾脏内CD8+T细胞比例,促进CD8+T细胞的增殖与激活,同时降低骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cell,MDSC）、调节性T细胞（Regulatory cell,Treg）比例,增强抗肿瘤免疫反应,改善免疫抑制微环境。综上所述,Dic@M2pep-Fe-MOF能够有效靶向M2型TAMs,促进胞内铁滞留,并促进其逆极化为M1型TAMs,提高肿瘤组织及脾脏内CD8+T细胞比例并诱导CD8+T细胞增殖与激活,同时降低MDSC、Treg比例,显著改善免疫抑制微环境,有效抑制肿瘤生长。
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