社会应激,包括虐待、目睹暴力或创伤事件,可诱发抑郁、焦虑等心理社会障碍。已有研究证明将目击他人连续遭受社会挫败作为社会性应激源,可以改变雌鼠的抑郁样状态,但还未有研究关注到产后雌鼠在经历社会应激后,母性行为会如何改变。母性行为的正常表达对母亲健康和子代发展至关重要,应激影响并损伤与母性行为表达密切相关的认知和情感功能,增加了心理障碍的患病的风险,如抑郁症和创伤后应激障碍。母性照料和母性攻击都是母性行为的组成部分,分别代表了与幼崽有关的照料行为和对潜在威胁的防御性攻击行为。常见的应激动物模型中一部分造模过程中混杂了生理层面的损伤,不利于心理机能的分析研究;另一部分范式主要通过长期应激探究药理评价和病理反馈机制,在药物预测方面效度较高,但不适合于认知心理功能的研究。综上,以上范式均不适用于产后母性行为的研究,因此本研究采用陌生雄鼠作为应激源构建了新的产后社会应激模型,探究产后社会应激对大鼠母性行为的影响及其作用机制。首先通过观察并记录产后社会应激范式中雌鼠的母性行为表现,探究社会应激对母性行为表达造成的影响;其次通过生化检测整合分析产后社会应激组母鼠神经递质基因表达水平的差异,探索产后社会应激破坏母性行为的生理化学改变,及其潜在的交互作用机制;最后采用药理学方法,选取可能脑区进行干预,探究产后社会应激对母性行为的破坏机制。研究一构建了产后社会应激的动物模型,以此探究社会应激对母鼠的抑郁样、焦虑样行为和产后母性行为表达的影响。在实验中,产后母鼠连续五天在饲养笼内经历陌生雄鼠带来的两个小时心理社会应激,在幼崽在场的情况下进行实验并记录。考察陌生雄鼠对产后母鼠造成的应激效果能在多大程度上对母性行为产生影响,共有36只动物纳入最终实验数据统计。结果发现,社会应激组的母鼠在产后第四天和第八天的母性行为观察中呈现出更短时间的舔舐幼崽和弓背哺乳行为,在产后晚期饲养笼内母性行为的测试中中呈现出更长时间的弓背哺乳行为、幼崽叼回的个数更多,并且幼崽死亡现象只出现在产后社会应激组母鼠中。社会应激组母鼠在强迫游泳范式中呈现出更长时间的僵直不动行为,但旷场行为测试中并未出现焦虑样行为表现。在使用陌生雌鼠重复相同范式的实验中,并未发现对照组与应激组母鼠间的行为差异。结果说明产后社会应激范式破坏了母性行为的正常表达,将陌生雄鼠作为应激源是产后社会应激效果出现的必要条件,产后社会应激对母性行为的影响可以通过增加抑郁样行为的产生来起作用,社会应激与母性行为之间存在交互作用,但相互作用的脑区和神经机制还有待进一步探究。研究二考察产后社会应激与母性行为可能产生交互作用的神经受体机制,探索伴随产后社会应激出现的基因表达方面的影响。在研究一行为测试结束的24小时后,对产后母鼠进行麻醉取脑,剥离下丘脑、内侧前额叶、纹状体、海马组织并放入-80°C冰箱保存。利用实时定量基因扩增荧光检测技术(q PCR)进行基因表达的定量分析,共有36只动物纳入最终实验数据统计。结果发现与对照组相比,产后应激组母鼠海马内的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)及其1型受体的表达量升高;内侧前额叶内的5羟色胺2C型(5-HT2C)受体表达量降低;纹状体内的多巴胺2型(D2)受体表达量异常升高;下丘脑内的CRH表达量升高。使用陌生雌鼠重复应激操作的实验的结果显示,应激组海马和下丘脑中的CRH表达量升高,其他脑区与对照组相比均无显著性变化。说明,产后经历社会应激均伴随CRH的表达量升高,动物造模展现的社会应激效果显著,多巴胺D2受体和5-HT2C受体表达的异常与社会应激诱导的母性行为破坏有关,由此结合已有研究,推测母性行为的异常表现可能是由产后社会应激导致的——纹状体内D2受体的过度激活引起的。研究三使用药理学干预的方法,探究在NAc中注射多巴胺D2受体的拮抗剂能否调控产后社会应激对母性行为造成的影响。结合研究二的结果及前人在啮齿类动物应激模型中的发现,抑郁样行为和奖赏相关缺陷与纹状体内伏隔核(nucleus accumbens,NAc)的功能和形态变化密切相关,因此选定NAc作为目标脑区。本研究中使用了40只动物,实验结束后纳入32只动物进行数据统计,母鼠在妊娠一周后进行立体脑定位手术,在NAc埋植套管。分别在产后的第三天、第八天和第十天相应行为范式操作前进行药物注射,不同组动物分别注射生理盐水、5.0和20.0 mg/kg雷氯必利。研究发现:在NAc中高剂量拮抗多巴胺D2受体(20.0 mg/kg雷氯必利)可以恢复产后社会应激对母性行为产生的破坏,低剂量未能产生影响。这种恢复效果并不是由于抑制了动物自发活动的能力,因为在实验中四组母鼠的自发活动性行为无显著性差异。以上说明纹状体是产后社会应激与母性行为产生交互作用的脑区,多巴胺D2受体基因表达的异常是破坏其母性行为表达的原因,拮抗NAc中的多巴胺D2受体可以调节产后社会应激对母性行为造成的破坏效应,并且未对产后母鼠的自发活动产生显著影响。以上研究表明:使用陌生雄鼠作为社会应激源,成功的构建了产后社会应激的动物模型。产后社会应激对母性行为的破坏伴随着抑郁样行为的增多,而不影响焦虑样行为表现。社会应激导致母鼠纹状体中的多巴胺D2受体过度激活、海马和下丘脑中CRH激素表达量升高,通过在NAc中抑制多巴胺D2受体的表达能够逆转产后社会应激对母性行为造成的破坏,说明纹状体是产后社会应激与母性行为产生交互作用的脑区。本研究揭示了NAc在社会应激破坏母性行为中的调控作用,增加了对产后社会应激与母性行为交互作用神经生理机制的理解,增强了对D2受体在产后抑郁等精神障碍发病机制的理解。在以后的研究中可以进一步关注多巴胺系统调控母性行为的神经环路,结合多巴胺系统对社会应激行为的调节,为社会应激造成的产后母性行为异常提供了新的解释依据。