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目的多种药物联合治疗可以克服药物耐药性并提高安全性和疗效,是一种很有前景的癌症治疗策略。联合用药的理化性质和药动学性质的差异可能导致药物的摄取和生物分布不理想。纳米共载是一种可以有效规避这些限制理想的策略,从而提高化疗药物的治疗效果。消化道肿瘤中结直肠癌和胰腺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,化学疗法是唯一被证明对进展期结肠癌和胰腺癌有效的全身治疗。本研究旨在利用新的多功能纳米载体联合不同化疗药物对消化道肿瘤的治疗进行相关探究。方法(1)通过在5-脱氧氟尿苷(5-DFUR)和聚合物主链之间引入二硫键来设计和合成基于5-DFUR的前药聚合物同瑞格非尼组成联合化疗的纳米载体系统。5-脱氧氟尿苷和瑞格非尼对胰腺癌和结肠癌中抑制癌细胞增殖的显著协同作用,利用纳米载体促进这两种药剂的共包封。(2)我们开发了一种基于PPMP前药的聚合物POEG-b-PPPMP缓释系统,允许在延长的时间段内释放活性PPMP。更重要的是,POEG-b-PPPMP可以自组装形成胶束,与其他抗癌药物实现共载。评估了基于POEG-b-PPPMP的纳米载体的尺寸,结构和载药效率。研究无药物POEG-b-PPPMP和负载阿霉素的POEG-b-PPPMP的体外和体内抗肿瘤活性。结果(1)装载瑞格非尼的POEG-co-PVDFUR处理后,比POEG-co-PVDFUR胶束处理的细胞在抑制癌细胞增殖和迁移方面更有效。装载瑞格非尼的POEG-co-PVDFUR证明了其优越的抗肿瘤活性。在小鼠胰腺癌模型中,5-脱氧氟尿苷和瑞格非尼的剂量分别为10 mg/kg,肿瘤生长抑制率达到95%。(2)体内治疗实验的所有治疗组中POEG-b-PPPMP/阿霉素在抑制肿瘤生长方面最有效。装载阿霉素的POEG-b-PPPMP胶束在4℃下表现出优异的42天稳定性。装载在POEG-b-PPPMP胶束中的阿霉素显示出比阿霉素更好的抗肿瘤特性。肿瘤抑制作用的顺序为阿霉素/POEG-B-PPPMP>阿霉素/POEG-B-POM≥阿霉素>POEG-B-PPPMP>POEG-B-POM。纳米载体组的阿霉素在正常组织中,特别是在心脏中的积累减少将有助于降低阿霉素相关毒性并允许施用更高剂量的阿霉素以得到最大化治疗效果。结论(1)POEG-co-PVDFUR纳米双功能载体系统由聚低聚乙二醇甲基丙烯酸醋(POEG)亲水嵌段和瑞格非尼组成,用于5-脱氧氟尿苷和瑞格非尼的共同递送。装载瑞格非尼的POEG-co-PVDFUR胶束在侵袭性小鼠胰腺癌模型(Panc02)中更有效地抑制肿瘤生长并延长存活率。胶束制剂与瑞格非尼和5-脱氧氟尿苷的共载药胶束系统为肿瘤靶向治疗和传统化疗的有效组合提供了很有前景的抗癌策略。(2)全新的POEG-b-PPPMP基于前药的胶束纳米载体由7单位的PPMP和15单位的POEG组成,用于有效递送水不溶性抗癌药物。POEG-b-PPPMP很好地保留了 PPMP的生物学作用。装载在POEG-b-PPPMP胶束中的阿霉素在体外表现出缓慢释放动力学以及在小鼠中表现出持续的肿瘤杀伤作用。阿霉素与POEG-b-PPPMP的组合导致抑制阿霉素诱导的GCS上调,增加促凋亡神经酰胺的积累,增强对肿瘤细胞的细胞毒性。POEG-b-PPPMP胶束中配制的阿霉素的全身给药导致4T1.2肿瘤的显着抑制,比阿霉素和POEG-b-POM/阿霉素更为有效。