紫杉醇（Paclitaxel,商品名Taxol）是从紫杉或者红豆杉树中提取的新型天然抗肿瘤药物,因其独特的抗癌机制和广谱高效的抗肿瘤活性,是国际上公认的最好抗肿瘤药物之一,也被称为晚期癌症的“最后一道防线”。由于紫杉醇的天然含量很少,远远不能满足临床用药以及基础科学研究的需要。此外,紫杉醇还存在水溶性极低、耐药性和毒副作用等问题。经构效关系研究表明其骨架上功能基团对紫杉醇的抗癌活性极为重要,功能基团的改变会引起水溶性和抗癌活性的改变。因此研究者在努力扩大紫杉醇资源的同时,还在寻找来源更丰富、水溶性更好、抗癌活性与紫杉醇相当或更高的紫杉醇类似物。1-去氧巴卡亭VI（1-DOB VI）是从我国云南、福建等地产的美丽红豆杉中分得,它在植物体中的含量相对较高,并保留了紫杉烷二萜的环骨架和重要的功能团,可作为紫杉醇母体的替代物。基于1-去氧巴卡亭VI进行研究,不仅可以充分利用天然资源,而且还为我们设计合成新的抗肿瘤类似物,筛选紫杉醇替代物提供原料。本文主要从以下几个方面开展了研究工作,内容如下:一、从提高紫杉醇类似物抗肿瘤活性和阻断活性分子代谢失活的角度出发,本文以1-去氧巴卡亭VI为原料,分别在C-7、C-9和C-9、C-10位引入碳酸酯基团,设计并合成新型碳酸酯修饰的1-去氧紫杉烷前体。在对母环中间体的结构改造过程中,我们发现在不同位点引入碳酸酯基团对其衍生物的反应活性有很大的影响。通过对合成路线的反复探索、反应条件的不断优化,成功得到C-7、C-9和C-10修饰的目标中间体化合物。此方法简单、高效,且大部分反应收率较高,为多区域修饰的1-去氧紫杉醇类似物的合成奠定了基础。二、从结构简单的原料出发,合成了有助于提高紫杉醇类似物生物活性的β-内酰胺类侧链前体和噁唑烷型侧链前体。优化反应条件再与C-7位、C-9和C-10位修饰的新型1-去氧紫杉烷母体偶联,得到了16个新型1-去氧紫杉醇类似物,并通过¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR和HR-MS等方法对其结构进行确认。此合成方法高效、实用,且拓展了紫杉醇类似物的半合成途径。将合成的10个1-去氧紫杉醇类似物进行体外抗肿瘤活性研究,细胞毒性试验表明,部分化合物对A549细胞株表现出和紫杉醇相当或略优于紫杉醇的细胞毒性,部分化合物对A549/T细胞株的细胞毒性较紫杉醇有显著提高。三、利用晶体结构叠合的方法研究了晶态下代表化合物112b与紫杉醇、紫杉特的精细立体结构的差异,进一步说明了化合物112b的活性优于紫杉醇的原因。