【摘 要】
：
结核病（Tuberculosis,TB）对整个人类健康造成严重威胁。尤其是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的耐药性已成为临床医学的巨大挑战,开发具有新型结构和机制的有效抑制剂极为迫切。属于抗性结节分裂（The resistance nodulation division,RND）超家族的分枝杆菌膜蛋白3（Mycobacterial membrane pr
论文部分内容阅读
结核病（Tuberculosis,TB）对整个人类健康造成严重威胁。尤其是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的耐药性已成为临床医学的巨大挑战,开发具有新型结构和机制的有效抑制剂极为迫切。属于抗性结节分裂（The resistance nodulation division,RND）超家族的分枝杆菌膜蛋白3（Mycobacterial membrane proteins Large 3,Mmp L3）主要负责将霉菌酸转运到细胞膜外形成细胞壁,并在铁的获取方面发挥关键作用,这对结核菌的生存至关重要。近年来,作为一个潜在的抗结核靶点,其抑制剂的研究已经引起了广泛关注。通过实验筛选,一系列的抑制剂如SQ109、AU1235、BM212等相继被报道,其中SQ109已经进入临床阶段。目前文献报道较多的S288T耐药突变十分重要,本文首先应用分子动力学模拟研究了S288T突变导致抑制剂SQ109耐药的耐药机理。疏水核分析和构象聚类分析表明,突变不会导致蛋白体系有大幅度构象变化。氢键的距离和能量分析结果显示,由D251＿Y641,Y252＿D640,S288＿D640,K586＿E642,E642＿R715和D710＿R715这6组氢键构成的氢键网络发生巨大变化。在蛋白单体状态时,氢键网络互联互通。SQ109结合在野生型Mmp L3体系时,氢键网络被分割为4部分,但发生S288T突变后,氢键网络之间大部分连接恢复。此外,D251＿Y641和D710＿R715这两对氨基酸残基对的氢键强弱与Mmp L3功能强弱密切相关,当这两对残基的氢键消失,Mmp L3失效,当氢键再次形成时,酶的功能也随之恢复。表明D251＿Y641和D710＿R715的氢键恢复导致S288T突变Mtb对SQ109耐药。然后通过MM/PBSA,SIE和TI三种结合自由能计算方法计算WT＿SQ109和S288T＿SQ109体系的结合力,结果表明,突变体复合物体系Mmp L3与SQ109的结合力与野生体一致,证明S288T突变后,复合物结合力变化不显著。而实验报道突变体与SQ109的结合力下降,所以我们对S288T突变体单体进行研究,寻找结合力下降的原因。用Hole程序对Mmp L3的通道分析发现,S288T＿apo的周质域通道变窄并且有一个拐角阻碍SQ109进入Mmp L3的结合位点。这两个原因促使SQ109与Mmp L3的结合力大幅下降,影响SQ109的抑制活性,这是导致耐药的另一个原因。
其他文献
纳米载体用于药物递送的策略已被广泛研究,但其临床应用仍然很少。有报道称,纳米载体进入人体后,会与血浆中的蛋白质结合形成蛋白冠（PC）,这往往会造成不良影响,并导致无法解释的生物学效应,例如增加纳米载体的毒性,加快纳米载体在体内的清除,使纳米载体无法到达靶部位。PC主要由调理素蛋白和去调理素蛋白组成,其中调理素蛋白会加速纳米载体的清除,并屏蔽纳米载体表面性质。另外去调理素蛋白与调理素蛋白的作用相反,
很多药物水溶性差,生物利用度低,影响疗效的发挥;选择适宜的促吸收剂或剂型改善难溶性药物的溶解度,从而提高药物口服生物利用度是药剂学不懈努力的方向。植物油及其脂肪酸如油酸（oleic acid,OA）、亚油酸,因其安全、无毒、促吸收作用良好而受到越来越多的关注。石榴籽油（pomegranate seed oil,PSO）主要成分石榴酸,为一种十八碳三烯酸,与OA同为C18酸,具有潜在促吸收作用。本课
酰基作为一类常见的结构片段在数量众多的天然产物、药物以及合成化合物中,其与芳环结合后形成的酮类化合物在农用化学品、医药、香料、染料、电子元件等有机功能分子当中比比皆是。目前,对于芳环上酰基片段的引入主要依靠传统的Friedel-Crafts酰基化反应、Minisci反应以及近年来逐渐发展起来的C-H官能团化反应,但是这些反应都存在各自的局限性,在实际应用中往往存在限制。因此,设计合成一种稳定易得的
德拉沙星葡甲胺盐,是一种新型的氟喹诺酮类药物。2017年6月19日美国FDA首次批准其上市,临床上用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染（ABSSSI）。按照我国的化学药品注册分类规定,德拉沙星葡甲胺盐属于3类新药,该药品暂时未在我国上市。通过对相关文献资料查阅,发现世界主流药典（如USP、JP、BP、EP等）中均未收载德拉沙星葡甲胺盐原料药及其制剂的标准,同时,该药的质量控制研究也未查见文献报道。
目的:为了对临床经验方-乳腺康进行临床前药学研究,采用网络药理学对乳腺康（以下简称RXK）的有效活性成分进行筛选,并以此为指标进行新药临床前药学研究。方法:1.利用TCMSP、BATMAN-TCM、Cytoscape 3.7.0等数据库和软件进行PPI网络构建、分子对接验证,并采用体外MTT细胞抑制对成分进行验证;2.借助设计空间法优化并确定RXK提取工艺及参数;3.采用正交试验方法优化研究确定活
我国的石榴资源十分丰富,其果皮具有很高的药用价值。基于涩肠止泻、驱虫的功效,石榴皮常用于久泻便血等病症。现代研究发现石榴皮的提取物具有多种药理作用,但其成分复杂,不同物质具有较大的溶解差异,药典暂未收录石榴皮提取物的相关质量标准。因此本文总设计思路以纳米乳系统增加中药提取物多组分物质的溶解度,并建立石榴皮提取物的质量标准。目的:建立石榴皮提取物的质量标准,以其为原料,制备石榴纳米乳,并对石榴纳米乳
万迪美森（DMXAA）是一种靶向血管阻断剂（VDAs）,它通过增加肿瘤血管的通透性,使血管崩塌导致肿瘤组织的供血量减少,从而导致肿瘤组织因缺血而坏死,达到治疗目的。目前国内外关于万迪美森的研究方向主要是药动学、药效学、毒理学、及合成方法,而对质量分析的研究相对较少,仅有少数文献报道了测定万迪美森在血液中的含量的方法,未见其杂质分析方法报道。本论文主要根据新药研发要求及相关原则,基于合成工艺,对其进
由于生物体液存在基质复杂、干扰组分较多、分析物含量较低且前处理复杂等问题,导致在传统分析方法里生物样本中痕量药物的检测成为一个极大的挑战。而电化学传感技术因其具有灵敏高效、不需要复杂前处理、原位便携等优点在药物分析、生物分析、食品安全等各领域受到广泛关注。此外,随着纳米技术的飞速发展,多种新型纳米材料因其具有各种优良性质而被广泛应用于诸如药物分析、环境保护等领域。石墨烯作为一种二维纳米材料,因其具
奥泽沙星（Ozenoxacin）是全球第三个获批的无氟喹诺酮类抗菌药物,由西班牙Ferrer International公司研发,2015年9月该药在日本厚生劳动省被率先批准,2017年12月经美国FDA批准上市,目前奥泽沙星还未在国内上市。与奥泽沙星质量相关的研究国内外仅有较少理化性质的研究以及个别杂质的研究,与奥泽沙星质量标准相关的研究均未见报道,且未在其它国家的药典中查到奥泽沙星的质量标准。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）发布最新癌症统计数据显示,乳腺癌的致死率排在第一位。根据受体类型,乳腺癌可分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和三阴型。约15%～20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer