【摘 要】
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背景细胞内tau蛋白的沉积是阿尔茨海默症及其它tau蛋白病的一个标志性病理产物,因此将tau蛋白作为靶点来设计药物可能会成为很有前景的治疗方法。蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs）是一种新型药物研发策略,可选择性降解细胞中的目标蛋白质。方法我们设计了一个新型小分子PROTAC命名为C004019,其分子量为1,035.29,这种化合物可
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背景细胞内tau蛋白的沉积是阿尔茨海默症及其它tau蛋白病的一个标志性病理产物,因此将tau蛋白作为靶点来设计药物可能会成为很有前景的治疗方法。蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs）是一种新型药物研发策略,可选择性降解细胞中的目标蛋白质。方法我们设计了一个新型小分子PROTAC命名为C004019,其分子量为1,035.29,这种化合物可以同时招募tau蛋白和E3连接酶（Vhl）,然后选择性增强tau蛋白的泛素化从而促进tau蛋白的水解作用。本文细胞活力用CCK8来检测,药代动力学用液相色谱质谱法测定,用蛋白免疫印迹技术、免疫荧光和免疫组化染色来分别检测C004019在细胞模型（HEK293和SH-SY5Y细胞系）和小鼠模型（hTau和3xTg-AD小鼠）中降解tau蛋白的效果,小鼠的认知能力由一系列的行为学来检测,突触可塑性使用电生理和高尔基染色来进行评估。结果1.在实验的过程中我们观察到C004019在HEK293瞬时转染（HEK293-3xFlag-hTau和HEK293-EGFP-hTau细胞系）和稳定表达人全长tau蛋白的细胞系（HEK293-hTau）、持续表达人tau的SH-SY5Y细胞系中均可以明显促进tau蛋白的清除,并且这种效应是通过泛素蛋白酶体蛋白水解途径发挥作用的。2.在野生型和3xTg转基因模型鼠中侧脑室注射C004019（5μL,200μM）也能在体促进脑组织中tau蛋白的清除。3.接着在野生型小鼠中单次皮下给药C004019也能明显降低脑中tau蛋白的水平,并且这种效应至少能持续至给药后第八天。4.在hTau转基因模型鼠中多次（间断注射5次,每6天一次,总共持续一个月）皮下注射给药C004019也能明显降低脑中tau蛋白的水平并且提高神经突触可塑性,改善小鼠的认知功能。5.在3xTg-AD转基因模型鼠中多次（间断注射5次,每6天一次,总共持续一个月）皮下注射给药C004019也能明显降低脑中tau蛋白的水平并且提高神经突触可塑性,改善小鼠的认知功能。结论我们用到的这个小分子化合物C004019在体内和体外均能选择性并且高效的促进tau蛋白的清除,这为AD和其它tau蛋白病的治疗提供了一种可能有效的药物。
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