背景和目的:慢性HBV感染若不经及时合适的治疗可能会发展为失代偿性肝硬化和肝癌等严重并发症。有效的抗病毒治疗可以缓解并逆转肝硬化。肝纤维化的诊断评估和慢乙肝抗病毒治疗应答预测均是慢乙肝研究的重点内容。本研究的目的是:1、评估新近报道的肝纤维化诊断模型GPR和RPR在中国未经治疗的慢性HBV感染者肝纤维化的诊断价值,同时探讨联合其它指标建立新型肝纤维化诊断公式以提高诊断准确性。2、分析血清中WFA~+-M2BP对于中国慢性HBV感染者及经核苷(酸)类药物治疗的连续随访患者中肝纤维化的诊断价值。3、分析血清WFA~+-M2BP对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者Peg-IFNα治疗应答的预测作用。研究对象与方法:第一部分收集来自两个中心的共775例经肝穿刺活检未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者。收集患者基本信息,检测血清生化学和病毒学等指标,并计算肝纤维化诊断模型GPR、RPR、APRI和FIB-4的值,以肝穿刺Metavir肝纤维化分级为金标准,通过ROC等方法评估各模型诊断显著纤维化(≥F2)的效能。在试验组中使用RPRAT方法构建RPR-HBV DNA诊断公式,并在验证组中进行验证。第二部分共纳入774例慢性HBV感染者。其中,89例慢乙肝患者经核苷(酸)类药物治疗且有连续随访数据。检测患者血清WFA~+-M2BP及其它生化指标、免疫指标,通过ROC等方法评估WFA~+-M2BP及FIB-4、APRI、AAR的诊断效能,通过Spearman’s相关性分析比较血清WFA~+-M2BP与FibroScan的相关性,同时在患者治疗过程中,观察血清WFA~+-M2BP的诊断效能。第三部分共收集104例接受Peg-IFNα治疗的HBeAg阳性的初治慢乙肝患者,疗程至少48周,检测治疗基线、4周、12周、24周各时间点的血清WFA~+-M2BP、ALT、HBsAg、HBeAg和HBV DNA。治疗48周时出现HBV DNA转阴(<500IU/ml)定义为病毒学应答(VR),治疗48周时出现HBeAg血清学转换定义为血清学应答(SR)。结果:第一部分:肝纤维化分级与GPR、RPR、FIB-4和APRI呈正相关,与HBV DNA呈负相关。在试验组中,FIB-4的诊断效能显著高于APRI,但与HBV DNA,GPR,和RPR均无统计学差异;在验证组中,GPR和RPR的诊断效能也并未显著高于APRI和FIB-4。使用RPART方法发现,联合RPR和HBV DNA在诊断慢性HBV感染者显著纤维化时可得到最高的诊断效能。第二部分:WFA~+-M2BP诊断显著纤维化(≥F2)时的AUC(95%CI)为0.753(0.687-0.812)高于FIB-4,APRI和AAR。最佳cutoff值为1.06,相应的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为60.5%、79.8%、68.1%和74.0%。Spearman相关性分析发现,患者血清WFA~+-M2BP与FibroScan值呈显著相关。在试验组中,FibroScan诊断显著纤维化的最佳cutoff值取7.3Kpa,相应的敏感性和特异性分别为64.9%和76.9%。当联合FibroScan和WFA~+-M2BP时,敏感性和特异性分别提高至68.0%和89.7%。连续随访的89例患者治疗过程中,血清WFA~+-M2BP水平逐渐下降且血清WFA~+-M2BP的变化趋势与FibroScan变化趋势一致(P=0.023)。第三部分:共67例(64.4%)患者发生病毒学应答,共35例(33.7%)患者发生血清学应答;单因素分析发现:HBeAg水平(基线、12周、24周)、HBV DNA水平(12周、24周)、24周HBV DNA较基线的下降值对VR和SR均有预测价值,24周HBsAg水平和24周WFA~+-M2BP较基线的下降值仅对VR有预测价值,基线WFA~+-M2BP水平仅对SR有预测价值。多因素分析发现:基线WFA~+-M2BP、12周HBeAg,24周HBeAg和24周HBV DNA较基线下降值是预测SR的独立危险因素。基线WFA~+-M2BP预测SR的AUC(95%CI)为0.676(0.561-0.778),最佳cutoff值为1.88,相应的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为36.7%、89.6%、68.7%和69.4%。结论:GPR在诊断西非慢性HBV感染者肝纤维化有较好的效能,但在中国未经治疗的慢性HBV感染者中效能并不优于APRI和FIB-4。RPR-HBV DNA公式在诊断肝脏显著纤维化时准确性较单个指标高。血清WFA~+-M2BP可以早期诊断慢性HBV感染相关肝纤维化,且可反映抗病毒治疗中肝纤维化的动态变化,同时也是较好的预测慢乙肝患者Peg-IFNα治疗48周血清学应答的生物标志物。