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竹红菌甲素(HA)和竹红菌甲素(HB)是一类非常有应用前景的非卟啉类光动力药物,然而水溶性差,光疗窗口(600-900 nm)吸光能力不足,对生物分子缺乏亲合力及在缺氧条件下光动力活性低等缺点限制了它们光动力活性的提高和临床应用。我们采用多种策略化学修饰HA和HB。使得相应光敏剂的光动力活性有了显著提高,具体简述如下:1,制备了十五种稀土金属离子的HA配合物(Ln3+-HA),这些配合物不仅具有良好的水溶性,而且吸收光谱也较HA有明显红移。它们的光物理与光动力性质与稀土金属离子是否具有低能量激发态存在密切的关系。除Gd3+以外的顺磁性稀土金属离子,由于具有低能量的激发态,因而可通过能量传递作用猝灭HA的激发单重态或激发三重态,使相应配合物丧失光动力活性。对于抗磁性稀土金属离子和Gd3+,由于它们的最低激发态能量远远高于HA的激发单重态和激发三重态,所以不存在能量传递猝灭作用,相应配合物呈现较高的1O2量子产率,有些甚至高于HA。此外,这些配合物骨架上带有正电荷,因而对DNA有静电亲合作用。较高的1O2量子产率和对DNA的亲合特性使Gd3+和抗磁性稀土离子HA配合物对小牛胸腺DNA (CT DNA)的光敏损伤远高于HA。2,设计合成了三个二肽修饰的HB衍生物(Gly-HB,Tyr-HB,Trp-HB)。二肽结构中包含酪氨酸或色氨酸基团时,它们强的给电子特性显著提高了相应光敏剂产生半醌阴离子自由基、超氧阴离子自由基和羟基自由基的能力,同时它们对DNA的铅插作用增强了相应光敏剂对DNA的亲合能力。这两方面的因素使含酪氨酸或色氨酸二肽修饰HB衍生物无论是在有氧还是缺氧环境下对CT DNA的光敏损伤能力明显强于HB。3,设计合成了一个二茂铁修饰的HB衍生物(Fc-HB)。利用二茂铁基团与β-环糊精的超分子包结作用显著改善了相应光敏剂的水溶性;利用二茂铁基团较强的给电子特性增强相应光敏剂产生自由基类活性物种的能力,即增强Type I机制;更重要的是利用光诱导分子内电子转移产生的二茂铁正离子物种的特殊细胞毒性机制来促进羟基自由基的生成。二茂铁的三重作用使相应光敏剂无论是在有氧还是在缺氧环境下对CT DNA的光损伤能力都较HB有大幅度的提高。4,设计合成了四个ω-氨基酸修饰的HB衍生物。ω-氨基酸的引入不仅显著改善了相应光敏剂的水溶性,通过改变ω-氨基酸中亚甲基链长短还可以有效调控相应光敏剂的亲油亲水特性。上述这些工作为提高竹红菌素光敏剂的光疗效果提供了结构修饰的新思路,同时对其它类型的光动力药物的设计也有借签价值。