【摘 要】
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目的:研究并对比新型GLP-1/GIP双受体激动剂DA-CH5(或称DA5-CH、DA5)和单受体激动剂NLY01,对MPTP小鼠PD模型NF-κB神经炎症通路的保护作用及其具体机制。方法:腹腔注射MPTP以诱导小鼠帕金森病样模型,把72只8周龄、健康的雄性C57BL/6小鼠,随机平均分为四组:C组(Control组)、M组(MPTP模型组)、MD组(MPTP+DA-CH5组)、MN组(MPTP+
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目的:研究并对比新型GLP-1/GIP双受体激动剂DA-CH5(或称DA5-CH、DA5)和单受体激动剂NLY01,对MPTP小鼠PD模型NF-κB神经炎症通路的保护作用及其具体机制。方法:腹腔注射MPTP以诱导小鼠帕金森病样模型,把72只8周龄、健康的雄性C57BL/6小鼠,随机平均分为四组:C组(Control组)、M组(MPTP模型组)、MD组(MPTP+DA-CH5组)、MN组(MPTP+NLY01组),n=18。腹腔注射MPTP(25mg/kg/d)诱导PD模型,MD、MN组小鼠在MPTP注射后半小时分别给予腹腔注射DA-CH5和NLY01(25nmol/kg/d),MD组和MN组小鼠给予同等体积的生理盐水。7天后处死灌注取脑,进行后续检测。行为学测试包含观察小鼠的自发行为、步态、旷场和转棒实验。通过Western Blot和IHC检测以下指标:帕金森病特征性病理指标:酪氨酸羟化酶(TH)、α-突触核蛋白(α-Syn);TLR4/NF-κB通路指标:Toll样受体-4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)和肿瘤坏死因子(TNF-α);胶质细胞相关炎症指标:小胶质细胞激活特异性代表标志物(IBa-1)、星形胶质细胞激.活代表标志物-胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和转化生长因子β1(TGF-β1);神经营养因子:胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达情况;利用ELISA检测神经炎症相关因子IL-10、IL-6和IL-Iβ的表达。结果:行为学实验结果为,MD组小鼠步态行为均有明显的改善作用(P<0.0001),而MN组小鼠只有部分步态指标得到改善作用。两种药物都恢复了黑质和纹状体中神经元酪氨酸羟化酶的表达(P<0.05),但NLY01对α-突触核蛋白没有表现出改善作用(P>0.05)。更为重要的是,DA-CH5对胶质细胞的激活和相关联的NF-κB炎症通路相关标志物起到较好的改善作用(P<0.05)。结论:结果显示,DA-CH5能够很好地改善MPTP小鼠的行为学指标,可能通过TLR4/NF-κB神经炎症信号通路以起到对MPTP小鼠的神经保护作用,效果优于NLY01。
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