雷贝拉唑钠是一种新型质子泵抑制剂,用于治疗酸相关性疾病,如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓~—艾氏综合征等。国内现在已上市的有雷贝拉唑钠肠溶片及胶囊,均为口服制剂。存在药物起效时间慢,吞咽困难患者不适用等缺点。注射剂是临床应用中较广泛的剂型,具有药效迅速,减少胃肠道粘膜的刺激性,避免口服剂型的首过效应等特点,但因雷贝拉唑钠在水溶液中稳定性较差,不适宜制成注射液。本实验探索了将雷贝拉唑钠制成注射用冻干粉针的可能性。本实验以pH值、性状、含量等质量参数作为考察指标,考察了碱度、溶媒、金属离子、赋型剂和抗氧剂等因素对制剂质量的影响。雷贝拉唑钠在pH值为8、9、10、11和12的水溶液中的半衰期分别为0.89、27.32、100.44、599.66和1503.65小时,表明溶液的pH值对于雷贝拉唑钠稳定性影响很关键,故将溶液pH调节至11～12;金属离子对该药品的影响较小,不需要加入金属螯合剂;亚硫酸钠一定程度上阻止了该药物的降解,将其作为药物稳定剂;筛选赋型剂的种类及用量,将甘露醇作为本品赋型剂,用量0.2g/瓶;对溶酶进行筛选后,确定了注射用水为本品的冻干溶剂及复溶溶剂;比较活性炭用量对制品含量的影响,选择合适的用量为药液体积的0.1%。拟定了雷贝拉唑钠冻干粉针剂的处方。应用电阻法测定冻干溶液的的低共熔点,设计冻干曲线,确定了雷贝拉唑钠粉针剂的冻干工艺并制得雷贝拉唑钠冻干粉针剂,影响因素试验结果表明,本品应避光低温保存。对制得的样品进行了质量分析,包括制剂的性状、鉴别、检查、含量测定等,其中含量测定和有关物质检查采用高效液相色谱法,经方法学研究,线性相关系数达到1.0000,精密度考察中RSD小于0.2%,方法回收率达到100%,能精密准确地测定样品及杂质含量;检查项包括样品的碱度、样品溶液的澄清度与颜色、样品水分、重金属、砷盐、装量差异、可见异物等,本实验对这些项目分别进行了检查并规定了限度。在此基础上制定了雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量标准。结果表明,本品性状、鉴别、检查、含量测定等诸方面均符合要求。对样品模拟上市包装后进行了稳定性考察,加速试验(在25℃±2℃,RH60%±10%)考察6个月,其性状、碱度、溶液的澄清度与颜色及可见异物等项目均未见明显变化,符合质量标准要求;有关物质略有增加,含量略有下降,但仍在规定范围内。说明本品在加速条件下放置6个月质量较稳定;进行长期试验(6℃±2℃)6个月后,各考察项目均未见明显变化,符合质量标准。说明本品基本稳定。结果表明本品质量稳定可靠。将雷贝拉唑钠冻干粉针以4mg/ml的浓度进行血管刺激性试验,与灭菌注射用水对照比较,对家兔耳缘静脉及周围组织无刺激性;以0.5ml(含雷贝拉唑钠2mg)/只的剂量给豚鼠腹腔注射给药。豚鼠在注射后行动自如,未见出现过敏现象;以0.5mg/ml的浓度进行溶血性试验,结果未对兔红细胞产生溶血和凝集作用。表明本品临床使用安全。