血管生成抑制剂联合低氧激活前药治疗裸鼠结肠癌移植瘤的MRI研究

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目的:基于磁共振体素不相干扩散加权成像(intravoxel-incoherent-motion diffusion-weighed imaging,IVIM-DWI)及血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)监测血管生成抑制剂联合低氧激活前药治疗裸鼠结肠癌移植瘤的在体疗效;结合免疫组织化学分析结果探讨IVIM-DWI及BOLD-MRI在实体瘤血流灌注、乏氧微环境及肿瘤增殖活性评价中的应用价值。方法:使用HCT116细胞株构建裸鼠结肠癌皮下移植瘤模型,选取18只荷瘤裸鼠随机分为3组:A组为贝伐单抗联合TH-302治疗,B组为单独贝伐单抗治疗,C组为生理盐水对照治疗。在基线、治疗后1d、4d、7d、10d、14d分别进行磁共振IVIM-DWI、BOLD-MRI序列采集,并观察各相关参数(D、D*、f、R2*值)的变化趋势。在实验终点每组随机选取3只裸鼠进行病理取材并行常规HE染色、HIF-1α、CD31免疫组织组化染色、TUNEL、KI-67荧光染色。使用单因素方差分析将所得数据进行分析及统计学检验,采用Pearson相关分析各磁共振参数结果与病理指标之间的相关性。结果:形态学结果显示,A组治疗终点肿瘤体积较基态稍增大(F=7.499,P<0.001),在治疗第7、10、14天,A组肿瘤体积明显低于同一时间点的B、C组(P<0.001)。影像学结果显示,A组治疗终点D值较基态增大(F=13.816,P<0.001),在治疗第4、7、10、14天,A组D值明显高于同一时间点的B、C组(P=0.001-0.002);A组治疗终点D*值较基态减小(F=26.673,P<0.001),在治疗第4、7、10、14天,A组D*值明显低于同一时间点的C组(P=0.001-0.031);A组治疗终点f值较基态减小(F=19.032,P<0.001),在治疗第4、7、10、14天,A组f值明显低于同一时间点的C组(P=0.001-0.029);A组治疗终点R2*值较基态增大(F=45.054,P<0.001),在治疗第4、7、10、14天,A组R2*值明显低于同一时间点的C组(P<0.001)。病理学结果显示,TUNEL指标,A组高于其他各组,随后依次为B、C组(F=13.722,P=0.006);KI-67指标,A组最低,而后依次为C、B组(F=12.063,P=0.008);CD31指标,B组最低,随后依次为A、C组(F=17.428,P=0.003);HIF-1α指标,A组最高,随后依次为B、C组(F=7.855,P=0.021)。相关性结果显示,D*值(r=0.716,P=0.030)与f值(r=0.772,P=0.015)与病理指标CD31具有较好的相关性,R2*值与HIF-1α(r=0.682,P=0.043)具有良好相关性,D值与TUNEL(r=0.686,P=0.040)、KI-67(r=0.787,P=0.012)具有良好的相关性。结论:1、IVIM-DWI及BOLD-MRI可有效评价实体瘤的血流灌注、乏氧微环境特征及肿瘤增殖活性;2、血管生成抑制剂联合低氧激活前药治疗裸鼠结肠癌移植瘤具有良好的协同抗肿瘤效果。
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