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目的 卡马西平（carbamazepine，CBZ）是一种广谱抗癫痫药，对全身大发作和部分性发作疗效较好。该药有效浓度范围窄、服药周期长、个体差异大。在全面深入地分析了CBZ的药效学和药动学作用途径及特点后，本研究选取与CBZ药动学、药效学及不良反应、严重不良反应可能相关的基因(HLA、ABCB1、EPHX1、FAS、SCN1A、CYP3A4、MICA和BAG6)，分析候选基因多态性对CBZ血药浓度的影响;其次，进一步分析候选基因多态性与CBZ不良反应、严重不良反应的相关性;首次在中国东北地区汉族人群中验证HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN的相关性，探索CBZ个体差异的分子机制，为进一步制定CBZ个体化用药方案提供重要的参考依据。 方法 1、CBZ药动学/药效学通路基因多态性与CBZ血药浓度的相关性 本研究的第一部分中，我们分别搜集CBZ耐受病例200例（CBZ-耐受）、CBZ不良反应病例102例(CBZ-ADR)。分别建立PCR-RFLP和PCR-测序方法，对ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等基因10个SNP位点进行基因分型。采用SPSS统计软件，分析并比较所有病例资料各基因型的分布特点，研究CBZ药动学/药效学通路基因多态性与CBZ血药浓度的相关性。 2、CBZ不良反应及严重不良反应分子机制的研究 本研究的第二部分中，我们搜集CBZ严重不良反应(CBZ-SJS/TEN)病例35例，CBZ-耐受和CBZ-ADR病例同“第二部分”。研究CBZ药动学/药效学通路ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A基因多态性与CBZ-ADR、CBZ-SJS/TEN的相关性。采用PCR-SBT方法，对CBZ-耐受及CBZ-SJS/TEN组病例HLA基因的-A、-B、-C、-DQB1和-DRB1位点进行检测，分析HLA基因与CBZ-SJS/TEN的相关性。 结果 1、CBZ药动学/药效学通路基因多态性与CBZ血药浓度的相关性 CBZ-耐受和CBZ-ADR患者中，ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B和MICAg.31387967G＞C基因，不同基因型间CBZ血药浓度和CBZ剂量标准化浓度均无显著性差异(P＞0.05);与ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.416A＞G和BAGc.2617-47G＞A野生纯合型比较，携带上述基因突变纯合型的CBZ-耐受和CBZ-ADR患者，CBZ血药浓度和CBZ剂量标准化浓度均呈现升高趋势，但差异不显著（P＞0.05）。 2、CBZ不良反应及严重不良反应分子机制的研究 与CBZ-耐受患者比较，CBZ-ADR患者ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C等位基因及基因型频率均存在显著性差异（P＜0.05）;与CBZ-耐受患者比较，CBZ-ADR患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、CYP3A4*18B和BAGc.2617-47G＞A等位基因及基因型频率均无显著性差异(P＞0.05)。 在中国东北地区汉族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关（P＜0.01）;在CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502阳性率仅为22.9％，远低于中国其它地区汉族人群结果。在中国东北地区汉族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关（P＞0.05），该结果与高加索、日裔人群的结果存在差异。 与CBZ-耐受患者比较，CBZ-SJS/TEN患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等位基因和基因型分布频率无显著差异（P＞0.05）;与CBZ-耐受患者比较，CBZ-SJS/TEN患者EPHX1c.337T＞C等位基因和基因型分布频率有显著性差异(P＜0.05)。 结论 1、ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C基因多态性与CBZ-ADR具有相关性;ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C突变可能是导致CBZ-ADR的危险因素。 2、在中国东北地区汉族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关（P＜0.01）;HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关（P＞0.05）。EPHX1c.337T＞C突变所致的EPHX1酶活性降低及其可能引起的CBZ-E浓度升高，可能是导致CBZ-SJS/TEN的危险因素。 根据癫痫患者的特殊遗传变异并结合治疗药物监测制定、调整给药方案，是未来实现CBZ个体化给药的有效途径。