目的囊泡型ATP酶参与细胞的内吞、酸碱平衡等重要生理活动,由膜外的V1部分和跨膜的V0部分组成,V1部分的H亚基(ATP6V1H)的功能目前并不清楚,本研究旨在通过遗传家系和人群GWAS研究、基因敲除小鼠模型等方法,验证ATP6V1H是否参与骨质疏松的发生。方法对于一个遗传家系采用外显子组测序和生物信息学方法筛选候选基因,并通过一代测序验证;对1625例中国人群采取GWAS分析,判断候选基因和骨密度的关系;采用CRISPR/Cas9技术构建基因敲除小鼠,对小鼠进行系列的组织形态、血清学分析、体内和体外破骨和成骨实验等。结果该家系表现为常染色体显性遗传的骨质疏松和其他发育异常,其候选基因为ATP6V1H;人群研究显示ATP6V1H的多个标签SNP在骨密度降低组有显著差异;Atp6v1h基因敲除的纯合子小鼠不能存活,但其杂合型(Atp6v1h+/-)小鼠表现出显著的骨质疏松样改变;ATP6V1H表达不足影响破骨细胞的酸化和骨吸收功能,同时骨质形成也减少;同时骨质吸收大于骨形成不足,并且TGF-β1分子参与了此过程的调节。结论 ATP6V1H是引起骨质疏松发生的一个新基因。