【摘 要】
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目的:线粒体外膜与内质网膜之间存在由特定蛋白质组分经由物理连接形成的亚细胞器结构,即线粒体关联性内质网膜（MAM）;已知MAM在细胞Ca2+信号调控、介导线粒体关联性程序性细胞死亡（PCD）模式中发挥重要作用,与外源物诱导的细胞毒性有关。我们前期研究证实,环氧合酶2（COX-2）可诱导性表达增高和在MAM上分布,作为MAM组分之一参与功能调控。本研究拟构建COX-2高表达细胞探讨经由MAM功能调节
【机 构】
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纳米物质遗传毒性研究与评价专题研讨会论文汇编
【出 处】
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纳米物质遗传毒性研究与评价专题研讨会论文汇编
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目的:线粒体外膜与内质网膜之间存在由特定蛋白质组分经由物理连接形成的亚细胞器结构,即线粒体关联性内质网膜（MAM）;已知MAM在细胞Ca2+信号调控、介导线粒体关联性程序性细胞死亡（PCD）模式中发挥重要作用,与外源物诱导的细胞毒性有关。我们前期研究证实,环氧合酶2（COX-2）可诱导性表达增高和在MAM上分布,作为MAM组分之一参与功能调控。本研究拟构建COX-2高表达细胞探讨经由MAM功能调节影响超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPIO-NPs）诱导肝细胞线粒体依赖性PCD的反应性。方法:永生化正常人肝L02细胞,采用pBabe-PTGS2-Flag重组质粒转染,构建COX-2高表达的L02-PTGS2细胞;给予SPIO-NPs（2.5、7.5、12.5μg/ml）处理建立细胞模型。WB检测COX-2、MAM组分、凋亡相关蛋白水平;邻位连接技术（PLA）分析蛋白间位置邻近关系;Ca2+探针亚细胞定位、高内涵分析（HCA）检测Ca2+转运;免疫荧光激光共聚焦显微镜观察相关蛋白亚细胞定位;流式细胞术检测Annexin V标记的凋亡细胞比例。结果:与对照细胞相比,L02-PTGS2细胞中,（1）COX-2以及IP3R、GRP75和VDAC1水平升高,提示促进MAM蛋白组分水平升高;（2）PLA观察到IP3R-VDAC1红色荧光焦点数量增多（5倍,P＜0.05）,表明诱发肝细胞MAM组分邻近和结构增强;（3）HCA显示Rhod-2 AM橙色荧光增强（2倍,P＜0.05）,表明线粒体Ca2+水平增强,提示MAM功能调节的Ca2+转运增强;（4）细胞中线粒体（红色）和Cyt C（绿色）的共定位黄色荧光点减少,提示线粒体Cyt C释放增多;（5）Cyt C、Bax、Caspase 3和Cleaved Caspase 3表达升高,Bcl-2减弱,表明影响线粒体依赖性凋亡的发生。在受试物处理中,对照组L02-PTGS2细胞Annexin V阳性比率升高（为对照细胞的8倍,P＜0.05）;与对照处理组相比,SPIO-NPs处理组对照细胞中Annexin V阳性细胞明显增加（20倍,P＜0.05）,SPIO-NPs处理L02-PTGS2细胞的Annexin V阳性比例进一步增加（为SPIO-NPs处理组对照细胞的1.3倍,P＜0.05）。结论:肝细胞中COX-2高表达可影响其与MAM蛋白的互作,调节MAM的结构和功能,参与线粒体质量控制的调控,介导SPIO-NPs诱导的肝细胞程序性细胞死亡（如凋亡）的敏感性。为探讨靶向定位于MAM的COX-2表达调控作为干预靶点和毒性评价提供依据。
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