1.研究目的和背景:原发性肝癌(HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过62.6万/年,居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发,目前,我国发病人数约占全球的55%;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。因此,肝癌严重威胁我国人民健康和生命,临床诊疗涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科,根据2015年《原发性肝癌规范化诊治专家共识》,HCC临床治疗包括手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等多学科综合诊疗。索拉非尼是近年来第一个也是目前唯一被证明可以显著延长原发性肝癌患者生存时间的有效治疗药物。有关研究亚组分析表明,对于不同人种、不同地域和不同情况的晚期肝癌患者,索拉非尼治疗均显示出明显的临床获益率,为广大中晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。索拉非尼作用于多个靶点,对多种肿瘤细胞有抑制作用。索拉非尼为一种小分子多靶点的生物靶向治疗新药,属于口服多激酶抑制剂,既能直接抑制肿瘤细胞的增殖,又能通过抑制血管新生,间接地抑制肿瘤细胞的生长,可显著延长肝癌患者的中位生存时间(OS)和和疾病进展时间(TTP)。欧洲药品管理局(EMEA)、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的原发性肝癌患者。从国外进行的Ⅱ和Ⅲ期临床试验数据看,该药可明显延长晚期原发性肝癌患者生存期,并具有良好的耐受性。本研究主要根据临床实践观察评价索拉非尼靶向治疗中国人晚期原发性肝癌的疗效和安全性。2.材料与方法:2.1一般资料回顾性分析研究2011年1月至2017年1月鄂尔多斯市第二人民医院应用甲苯磺酸1索拉非尼治疗的27例原发性肝癌患者的临床资料,根据临床实践观察评价索拉非尼靶向治疗中国人晚期原发性肝癌的疗效和安全性。27例患者中男性21例,女性6例,年龄37～72岁,中位年龄为47岁。原发病灶或转移性病灶须经组织学检查或临床诊断为肝细胞癌。临床诊断标准为:(1)AFP≥400μg/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,影像学检查有肝癌特征的占位性病变者;(2)AFP<400μg/L,肝内或肝外病理学检查证实为肝细胞癌。所有患者用索拉非尼治疗前,原发病灶或转移病灶须至少有一处经CT或MRI证实为可评估病灶,患者既往均接受过1次以上的系统性抗肿瘤治疗。2.2研究方法本研究全部27例病例采用由德国拜耳公司生产的甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib,商品名:多吉美),采取连续用药方案,用法为索拉非尼400mg/12h顿服,服药前禁食2h。治疗前,评估患者ECOG体力状况和临床症状,并根据4周内接受的影像学检查(CT、MRI)发现的可测量病灶为治疗基线,第6周及l2周各接受1次影像学检查,以后每隔8周接受1次影像学检查,按照RECIST标准评价治疗效果,同时评价患者体力状况和症状改变。3.结果:3.1疗效随访6～36周,平均为(16±5)周,期间有2例患者在接受治疗6周内死亡未进行肿瘤评价,25例接受过1次以上RECIST评价者中,服药后6周RECIST评价时18例获稳定,7例进展;12例ECOG体力状况评分改善,11例发热好转或消失,7例疼痛好转;服药后12周,18例接受第2次RECIST评价者中14例获稳定,4例进展;8例ECOG体力状况评分改善,4例发热好转或消失,5例疼痛好转。中位至疾病进展时间(rITrP)为5个月。3.2不良反应一般在服药后1～2周左右出现,27例患者中9例发生3—4级的不良反应,因不能耐受不良反应而减少药物剂量者3例,另2例停药。药物不良反应在减少剂量的基础上对症支持治疗后大多可以缓解。本组药物不良反应的发生与国外的报道有所不同,本组手足皮肤反应、相关胃肠道反应(包括纳差、腹泻、口腔溃疡以及由此产生的吞咽困难)和乏力位居药物相关不良反应发生率前3位,发生率分别为49%、69.1%和28.9%。同时在我们的研究中,高血压的不良反应发生率较低,仅为23%左右,且未出现心肌梗死病例,而国外文献报道索拉非尼不良反应主要为皮疹(34%)、腹泻(33%)、手足皮肤反应(27%)和乏力(26%)。从本组病例观察,索拉非尼引起的不良反应多为I-II度,多数可逆,且患者耐受性良好。III-IV度的不良反应较少,经过调整药物剂量后多可缓解。其中皮肤和消化道不良反应较为常见,皮肤不良事件主要包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、脱屑、毛发褪色、脱发等。与以往国外的大样本量临床研究结果相比,本组皮肤毒性发生率略偏高,原因可能与人种差异有关,也可能与本组样本量较少有关。患者的消化道反应主要表现在腹泻和食欲减退,恶心、呕吐、便秘及口腔粘膜炎等不良反应发生率较低。大多数患者的胃肠道症状都能够控制。索拉菲尼最相关的消化道不良症状为腹泻,本组腹泻发生率较高,与前期临床研究中的观察结果一致,经服用止泻药后可缓解。其他症状均未行特殊处理可自行缓解。结论:索拉非尼可延长晚期原发性肝癌患者的肿瘤无进展生存时间,且耐受性良好,是治疗晚期原发性肝癌的新选择。