【摘 要】
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目的:睡眠呼吸暂停综合征(Sleep apnea syndrome,SAS)是一种常见、严重危害人类健康的疾病.近年的研究表明无论中枢型还是阻塞型睡眠呼吸暂停,都与呼吸中枢调控机制异常密切相关,而呼吸化学控制不稳定性是其重要原因.近年研究表明NHE3与呼吸中枢化学调控关系密切.本研究旨在以睡眠呼吸暂停的天然动物模型SD大鼠为研究对象,探讨钠氢交换蛋白3(NHE3)在睡眠呼吸暂停中的作用.方法:20
【机 构】
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北京大学第一医院呼吸和危重症医学科
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目的:睡眠呼吸暂停综合征(Sleep apnea syndrome,SAS)是一种常见、严重危害人类健康的疾病.近年的研究表明无论中枢型还是阻塞型睡眠呼吸暂停,都与呼吸中枢调控机制异常密切相关,而呼吸化学控制不稳定性是其重要原因.近年研究表明NHE3与呼吸中枢化学调控关系密切.本研究旨在以睡眠呼吸暂停的天然动物模型SD大鼠为研究对象,探讨钠氢交换蛋白3(NHE3)在睡眠呼吸暂停中的作用.
方法:20只雄性SD大鼠睡眠呼吸监测后,通过Western blot(WB)方法检测低位脑干(延髓)磷酸化NHE3(phospho 552,灭活形式)及总NHE3蛋白表达.分析大鼠睡眠呼吸暂停指数与磷酸化(phospho 552)及总NHE3表达量的相关性.将另外20只成年雄性SD大鼠以随机数字表法分为2组,每组10只,均行手术安装脑电及肌电电极,并在第Ⅳ脑室安装微注射套管.术后恢复一周,进行睡眠呼吸监测,连续3天.第一天不给予任何处理;第二天监测前向第Ⅳ脑室微注射40ul人工脑脊液(含0.5％DMSO).第三天向其中一组大鼠第Ⅳ脑室微注射40ul NHE3抑制剂AVE0657(5 mM组),另一组大鼠微注射40u1NHE3抑制剂AVE0657(8 mM组).
结果:总叹息后呼吸暂停指数(TPSAI).非快速眼动睡眠期(NREM期)的总呼吸暂停指数(NAI)及叹息后呼吸暂停指数(NPSAI)与磷酸化NHE3表达量呈负相关(Cr分别为-0.534、-0.505及-0.547,P值均<0.05),REM期自发呼吸暂停指数(SPAI)与磷酸化NHE3呈正相关(r=0.556,P<0.05).总NHE3表达量与睡眠呼吸暂停指数无相关性(P>0.05).干预实验:以第1天的空白监测和第2天的微注射0.5% DMSO后监测作为对照,与前2天相比,5 mM组大鼠总呼吸暂停指数(AI)从第1天空白对照的8.70次/h和第2天的微注射0.5 %的DMSO后监测的4.86次/h降至4.19次/h;与空白对照及0.5 %的DMSO组相比,NREM期叹息后呼吸暂停指数(post-signapnea index PSAI)从从第1天空白对照的5.30次/h和第2天微注射0.5 %的DMSO后监测的2.32次/h降至1.75次/h(P值均<0.05);而NREM期和REM期SPAI及REM期SPAI的变化无统计学意义(P>0.05).8 mM组大鼠AI从第1天空白对照的9.47次/h和第2天微注射0.5 %的DMSO后监测的6.11次/h降至2.38次/h(P值均<0.05);与空白对照及0.5 %的DMSO组相比,NREM期PSAI从从第1天空白对照的4.86次/h和第2天微注射0.5%的DMSO后监测的3.03次/h降至0.47次/h(P<0.05);REM期的PSAI从第1天空白对照的19.31次/h和第2天微注射0.5 %的DMSO后监测的17.14次/h降至11.29次/h(P<0.05);而NREM期和REM期SPAI的变化无统计学意义(P值均>0.05).两组睡眠效率和NREM/REM时间比较对照组均无明显变化.
结论:中枢NHE3的表达与活化与大鼠的睡眠呼吸暂停严重程度呈负相关.脑室内注射NHE3特异性抑制剂可降低大鼠睡眠呼吸暂停指数,且对睡眠结构无明显影响.提示中枢NHE3可能成为睡眠呼吸暂停治疗的分子靶点,其抑制剂是潜在的睡眠呼吸暂停治疗药物.
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