药物耐受性严重影响人类健康。耐药菌是导致多药耐药菌形成的重要因素。不同于抗药突变菌,耐药菌的基因型与野生型相同。这类细菌对抗生素具有抵抗,给治疗感染带来极大挑战。耐药菌的形成与毒力抗毒力系统有关[1]。高耐药基因A(HipA)是首个被发现与大肠杆菌耐药性相关的毒力蛋白[2]。发展HipA的抑制剂,有望抑制耐药菌的形成,增强抗生素的作用效果。本文基于HipA的晶体结构[3]进行新型抑制剂的筛选,从虚拟筛选结果中挑选出190个分子,利用表面等离子共振技术剔除与HipA无结合的分子,对剩余30个分子进行耐药菌抑制实验,最终获得了可以显著降低耐药菌含量的四个分子。其中与HipA结合能力最强化合物的解离常数为267±96 nM,对耐药菌的抑制作用也最强,半数抑制浓度为45.7±2.4μM。这些小分子对耐药菌的抑制作用与所使用的抗生素无关。这些针对毒力蛋白设计的抑制剂可以有效降低耐药菌的含量,为治疗耐药菌提供了新的策略。