【摘 要】
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目的 利用H9c2心肌细胞模型,阐明23-羟基白桦酸(23-HBA)降低阿霉素(DOX)心肌毒性的靶细胞PK/PD机制.方法 ①通过MTT法、Caspase-3活性测定、Hoechst 33342荧光染色等方法检测H9c2细胞的凋亡水平.②细胞摄取和亚细胞组份法实验考察DOX与DOX-ol在H9c2细胞内的累积、亚细胞器分布及23-HBA的影响.③H9c2细胞胞浆与微粒体的体外温孵实验考察23-H
【机 构】
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中国药科大学;药物代谢动力学重点实验室,南京 210009
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
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目的 利用H9c2心肌细胞模型,阐明23-羟基白桦酸(23-HBA)降低阿霉素(DOX)心肌毒性的靶细胞PK/PD机制.方法 ①通过MTT法、Caspase-3活性测定、Hoechst 33342荧光染色等方法检测H9c2细胞的凋亡水平.②细胞摄取和亚细胞组份法实验考察DOX与DOX-ol在H9c2细胞内的累积、亚细胞器分布及23-HBA的影响.③H9c2细胞胞浆与微粒体的体外温孵实验考察23-HBA对H9c2细胞胞浆中DOX-ol代谢生成的抑制作用.④基因沉默考察羰基还原酶(CBR1)对DOX心肌细胞代谢及细胞毒性的影响.⑤Western blot考察CBR1酶的表达.结果 ①无毒浓度的23-HBA能浓度依赖性地降低DOX所致H9c2心肌细胞的损伤.②23-HBA不影响DOX在心肌细胞上的摄取以及在心肌细胞核、线粒体中的分布动力学过程,但浓度依赖地降低代谢物DOX-ol的生成以及在细胞核与线粒体中的分布速度与程度.③DOX在H9c2心肌细胞胞浆中可代谢生成DOX-ol,而23-HBA能有效抑制这一过程,其抑制IC50为10.81 μM.④沉默CBR1后,DOX-ol的代谢生成量降低了43.4％,而DOX的细胞毒性也相应降低.⑤DOX与23-HBA给药后不影响H9c2细胞上CBR1的蛋白表达水平.结论 CBR1酶可催化DOX毒性代谢产物DOX-ol的生成,从而增加DOX的心肌细胞毒性.23-HBA在不改变CBR1酶蛋白表达的基础上抑制其活性,从而降低心肌细胞内DOX-ol的生成,减轻DOX所致的H9c2心肌细胞损伤.
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