随着功能基因组学研究的不断发展,越来越多疾病相关的基因表达缺陷或异常被探索和发现。基于这些基因表达缺陷或异常,研究人员已通过基因工程和编辑技术开发出各类基因治疗产品,比如Luxturna、Onpattro、Imlygic、Strimvelis、Glybera等基因治疗产品已通过美国FDA以及EMA批准上市,我国也批准了基因治疗产品Gendicine。这些产品的批准也激发和提升了制药企业对于开发基因治疗产品的信心和热情。截至目前,在ClinicalTrials.gov中注册的基因治疗产品相关的临床试验就多达806个,其中在中国开展的就有40个。而随着基因治疗产品的不断研发,其不良反应的报道也越来越多,包括tgAAC94引起的死亡事件等,这也使得大家更加关注和重视其临床前安全性评价。由于基因治疗产品的自身特性,其安全性评价不能完全采用化学药的传统毒理学方法。对于基因治疗产品,应从载体相关安全性、目的基因和表达产物的安全性以及整个制剂的安全性三方面来考虑。对于载体,除了需要关注其本身的致病性/系统毒性外,还需要关注其在体内的分布、存在和表达情况,尤其是在非靶组织/细胞中的复制水平和持续时间,载体所导致的免疫原性和免疫毒性,以及其整合活性带来的非预期的宿主基因组的改变、突变或致癌的风险。另外,对于病毒相关载体还需要关注其水平传播的风险。对于目的基因及其表达产物,除了关注其本身所致的系统毒性外,还需要关注目的基因的分布情况、存在状态以及表达情况,包括表达的水平和持续情况;表达产物的免疫原性和免疫毒性;目的基因持续表达/表达产物持续存在可能带来的延迟毒性风险。对于整体给药制剂,则需要根据给药方式进行相应的安全性评价,包括局部刺激、过敏或者溶血性评价。另外,对于基因治疗类产品,动物模型的选择也是至关重要,应该选择相关种属,即该种属应对其基因表达产物和载体系统的生物反应与人体的预期反应相关,必要时可以在疾病模型中开展这类产品的安全性评价。由此可见,基因治疗产品与传统化学药在临床前安全性评价方面存在诸多差异,需要综合多学科及新技术手段来评估其安全性,以确保临床使用,尤其是长期使用的安全靠性。