化学药品的毒副作用不仅与药物自身的理化性质和毒性作用有关,与药品中杂质也有紧密的联系。对上市药品中的杂质毒性评价是药品仿制与再评价中的瓶颈。我们实验室通过斑马鱼毒性实验、转录组测序、生物信息学、显微拉曼光谱成像、分子生物学、计算机模拟与预测等技术,通过检测药物/杂质对靶器官形态、基因表达、信号通路的影响,评价头孢菌素药物的毒性效应,探索药物/杂质与靶器官发育和功能特异效应蛋白的相互作用;再利用计算机QSAR建模、分子对接模拟,筛选头孢菌素毒性作用位点;建立药物杂质毒性评价的in silico/in vivo模型来预测和评价头孢菌素类药物/杂质的结构与毒性关系。归纳出头孢菌素毒性预测的一般规则:①头孢菌素的毒性效应由其毒性功能基团(toxic functional group)决定,结构相近的头孢菌素具有相似的毒性效应;头孢菌素3位侧链和7位侧链通常为不同的毒性功能基团,可以独立或协同发挥作用。②药物的毒性效应不仅与毒性功能基团的平面结构有关,且与其3D结构有关。③头孢菌素降解可以形成新的毒性功能基团,进而产生与药物分子不同的毒性反应。④药物的毒性反应与化合物的的吸收特性有关;用空间极性表面积(TPSA)可表征药物分子的吸收特性,通常TPSA较小的药物更易被吸收。⑤7位侧链含氨噻肟结构、3位侧链含巯甲基四氮唑结构是较常见的二类药物,相对于其它侧链结构,基于氨噻肟结构和基于巯甲基四氮唑结构形成的毒性功能基团的急性毒性通常较弱。⑥3位侧链为简单取代基如甲基、丙烯基、氯等的头孢菌素,3位取代基与7-ACA母核结构共同组成毒性功能基团,该毒性功能基团可以通过影响不同的途径导致不同的毒性效应。⑦导致头孢菌素神经毒性和心脏毒性的毒性功能基团通常由7-ACA母核结构与3位侧链共同组成,3位侧链为乙酰氧基结构时,毒性效应相对较强;7位侧链通过影响药物吸收而影响其毒性效应。上述研究为预测类似结构的药物/杂质毒性及阐明毒性机制、寻找毒性效应标志,为化学药品杂质进行质量控制和临床合理应用提供理论和实验依据。