【摘 要】
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目的 GS9和V10是非肽类新型BACE-1(β淀粉样蛋白前体裂解酶)抑制剂,药理评价表明具有治疗阿尔茨海默病的良好前景,本研究进一步评价了它们基于转运体的血脑屏障通透性质.
【机 构】
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军事医学科学院药物代谢与药代动力学重点实验室,北京 100850
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
论文部分内容阅读
目的 GS9和V10是非肽类新型BACE-1(β淀粉样蛋白前体裂解酶)抑制剂,药理评价表明具有治疗阿尔茨海默病的良好前景,本研究进一步评价了它们基于转运体的血脑屏障通透性质.方法 应用Caco-2单层细胞模型和表达转运体的膜快速评价化合物作为外排转运体底物的性质：在大鼠体内评价了GS9和V10的稳态脑血分布比值：在病理模型小鼠(APP/PSI双转基因C57)上研究P-糖蛋白抑制剂对化合物脑血分布的影响.结果 体外实验表明GS9和V10均为P-gp的底物,但不是BCRP的底物.体内研究观察到,GS9和V10的稳态脑血比值均小于0.1,属于难透血脑屏障化合物.与P-gp抑制剂维拉帕米合用,GS9和V10的全血和脑组织浓度均显著高于单独给药组.结论 GS9和V10是P-gp底物,其血脑屏障通透受到转运体的调控,与P-gp抑制剂合用可提高它们的脑血暴露.对于这类新药,在研发早期应用体外和体内评价技术进行基于转运体的靶器官分布评价,能为新药先导物优化和后续的临床研究及应用提供重要的信息.
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