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目的：胰岛a细胞凋亡是2型糖尿病主要发病机制之一，本研究探讨GSK-3β及ERS信号通路ATF4/CHOP在FFA诱导大鼠胰岛β细胞株INS-1细胞凋亡中的作用,并首次研究丙戊酸钠(VPA)对FFA诱导INS-1细胞凋亡的影响及其可能机制.方法：将0.25～1.0mM棕榈酸(PA)±GSK3β抑制剂(10、20μM TDZD-8或2mM Licl)或1～2mM VPA与INS-1细胞共培养.通过CCK-8法检测细胞活力;Hoechst33342/PI染色、Alexa Fluor(R)647/PI流式细胞双标法和电镜检测细胞凋亡;Real time-PCR检测ERS信号通路分子ATF4、CHOP和XBP-1的mRNA表达水平;进一步运用Westem blot检测CHOP、p-GSK-3β、GSK-3β和Caspase-3蛋白水平;最后通过小分子干扰RNA(SiRNA)下调CHOP表达观察其对FFA诱导INS-1细胞凋亡的影响.结果：0.25～1.0mM PA显著降低INS-1细胞活力(p＜0.001),并可诱导INS-1细胞凋亡(p＜0.001),其呈浓度和时间依耐性;TDZD-8、Licl和VPA均可拮抗PA对INS-1细胞的毒性作用(p＜0.001),且VPA拮抗作用最佳(p＜0.001),其亦可缓解PA诱导的INS-1细胞凋亡(p＜0.001);PA上调ATF4、CHOP和XBP-1的mRNA水平及CHOP和Caspase-3蛋白水平,并下调p-GSK-3β蛋白水平(p＜0.05);与PA组相比,TDZD-8+PA对ATF4及XBP-1mRNA表达无影响(p＞0.05),但下调CHOP mRNA水平(p＜0.01);VPA+PA组较PA组CHOP和Caspase-3蛋白表达下降,p-GSK-3β蛋白表达上升(p＜0.01);通过SiRNA下调CHOP表达未见明显拮抗PA毒性作用.结论：PA通过活化GSK-3β及ERS信号通路ATF4/CHOP诱导INS-1细胞凋亡,其中GSK-3β活化对INS-1细胞凋亡影响可能更大;丙戊酸钠通过抑制GSK-3β活性拮抗PA诱导的ERS和INS-1细胞凋亡.