毒物对于机体而言是外源性物质,进入体内后经被动转运或经摄取或外排转运体介导转运,吸收入血、分布至靶器官或排泄器官,发挥毒理效应或者加速排出体外;在代谢酶的作用下经历生物转化,生成活化产物或无毒产物。毒物的体内转运转化过程直接影响其吸收、分布、代谢和排泄过程,进而导致毒物的增毒或减毒。因此,毒物的转运转化研究是理解其中毒机制和解毒过程的必要前提,通过调控毒物基于转运体和代谢酶的体内处置过程,可以达到减毒或抗毒的目的。体外试验体系是研究毒物基于转运转化的毒理学机制的首选方法,具有通量高、易控制、重复性好、可分别考察多个因素的影响及机制、以及可应用人源性材料、便于进行种属之间的比较等优点。应用肝S9、肝微粒体等亚细胞成分或人重组Ⅰ相和Ⅱ相酶,以及在体肝肠灌流模型,可以评价代谢酶对毒物的代谢转化作用;应用单层细胞转运模型或脑内皮细胞和胶质细胞的共培养模型,可以评价毒物的血脑屏障通透性及中枢分布与毒性的关系;应用原代培养肝细胞,可以评价毒物肝摄取、代谢、胆汁外排及肝毒性。本报道介绍了基于转运转化的毒物减毒或增毒作用,以及相关的机制研究。例如,在体外代谢转化试验体系中,研究了硫代磷酸酯农药经细胞色素P450酶氧化脱硫或酯酶水解的活化增毒及减毒过程,以及代谢转化的种属差异。硫代磷酸酯农药在大鼠肝微粒体主要以氧化脱硫、生成毒性更高的活化产物为主;在人肝微粒体中则以酯酶代谢、生成无毒的水解产物为主。由此预测,其在人体的毒性可能低于大鼠。应用体外单层细胞转运模型和体内稳态分布模型,研究了外排转运体介寻的强效麻醉性镇痛药跨血脑屏障通透性,以及转运体调控与其毒副作用的相关性。研究发现,这类药物是外排转运体的底物,与转运体抑制剂合用能显著改变药物的血脑屏障通透性,成倍提高其脑组织分布水平,引起显著的呼吸抑制毒性。应用原代培养的大鼠肝细胞模型,评价了转运体介导的雷公藤甲素肝摄取和胆汁排泄,以及肝代谢酶介导的代谢转化,研究了转运转化调控与其毒性的关系。研究确定雷公藤甲素是代谢酶和转运体的双重底物,肝代谢酶或转运体的抑制和诱导均能引起雷公藤甲素肝细胞浓度的变化,使肝毒性增大或降低。由此提示,当雷公藤甲素与其他临床药物合用时,存在药-药相互作用的益处或风险。