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目的:对两个遗传性抗凝血酶(antithrombin,AT)缺陷症家系进行表型诊断和基因分析,探讨其分子发病机制。方法:检测凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、抗凝血酶活性(antithrombin activity,AT:A)、抗凝血酶抗原(antithrombin antigen,AT:Ag)、蛋白C活性及蛋白S活性等指标以明确诊断。提取先证者及其家系成员外周血基因组DNA,用PCR方法扩增抗凝血酶基因全部外显子、侧翼及5′、3′非编码区,PCR产物经纯化后直接测序,寻找基因异常位点,并通过反向测序及银染色进行验证。借助生物信息学软件辅助分析突变对蛋白的影响。结果:先证者1的AT:Ag正常但AT:A降低至30%;AT基因2号外显子和5号外显子分别存在杂合错义突变c.235C>T(p.Arg47Cys)和两个多态性位点(c.981G>A、c.1011G>A),同样突变也见于其大儿子、小儿子和小女儿。先证者2的AT:A、AT:Ag分别为39%和103mg/L,均明显低于正常对照;AT基因3号外显子发生杂合缺失突变g.5890-5892delctt,导致第p.Phe121丢失,其父亲亦携带该突变位点。SIFT和PolyPhen-2软件对c.235C>T分析表明,错义突变Arg47Cys会对AT蛋白功能产生影响;Spdbv和PIC软件对g.5890-5892delctt分析显示,缺失突变导致Phe121与Ala124、Lys125的氢键连接以及与Lys125、Arg47的阳离子-π作用力消失,从而影响蛋白稳定性。结论:证者1表现为Ⅱ型AT缺陷,先证者2表现为Ⅰ型AT缺陷;两例先证者抗凝血酶水平分别与错义突变p.Arg47Cys及缺失突变g.5890-5892delctt有关。