【摘 要】
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癌症发生是正常细胞由于基因突变造成细胞转化最终出现恶性增殖的过程,此过程涉及遗传和表观遗传(DNA甲基化、miRNA 和组蛋白修饰等)等多个层面的紊乱和异常。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种常见泌尿系统肿瘤,典型特征之一是存在高频VHL(Von Hippel-Lindau)基因突变(50％到70％),造成细胞内低氧诱导因子(hypoxia-inducible fa
【机 构】
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深圳市第二人民医院/深圳大学第一附属医院,深圳,518035;河北师范大学生命科学学院,石家庄,050024
【出 处】
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中国生物化学与分子生物学会2016年全国学术会议
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癌症发生是正常细胞由于基因突变造成细胞转化最终出现恶性增殖的过程,此过程涉及遗传和表观遗传(DNA甲基化、miRNA 和组蛋白修饰等)等多个层面的紊乱和异常。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种常见泌尿系统肿瘤,典型特征之一是存在高频VHL(Von Hippel-Lindau)基因突变(50％到70％),造成细胞内低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的α亚基蛋白稳定性升高,引发多种低氧相关基因表达升高,增加了癌细胞的适应性。组蛋白甲基化是一种重要的表观修饰,通过影响基因表达、染色体重塑等参与细胞增殖、凋亡等过程。组蛋白去甲基化酶催化组蛋白特定位点的去甲基化,并且有多种去甲基化酶表达受低氧诱导,包括JMJD1A、JMJD2B和JMJD3 等。我们研究表明肾细胞癌组织存在JMJD1A 和JMJD3 两种组蛋白去甲基化酶在mRNA 和蛋白水平含量增加,降低JMJD1A 和JMJD3 表达可显著抑制肾癌细胞增殖和迁移能力。进一步研究发现,在肾细胞癌低氧环境下,JMJD1A 和JMJD3 表达主要受HIF-2α形成的低氧复合物调节,并且它们进一步与HIF-2α 低氧复合物结合,通过催化相应位点(H3K9me1/2 和H3K27me2/3)去甲基化而增强靶基因表达,从而实现级联放大效应。这些研究揭示了组蛋白去甲基化在肾细胞癌发生中的作用,从而为去甲基化酶抑制剂的临床应用提供重要支持。
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