【摘 要】
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目的:急性肾损伤（AKI）进展至纤维化后无有效的治疗手段。M2型巨噬细胞是AKI向肾脏纤维化发展过程中的核心调控者和直接参与者。我们设计了一种纳米自组装糖肽BIVA-PK,通过靶向纤维化微环境中的M2型巨噬细胞并促使其凋亡,调控局部免疫微环境,实现抗纤维化作用。研究方法:1.BIVA-PK由甘露糖修饰多肽、CathepsinB内切酶识别位点、促凋亡KLA多肽三部分构成,靶向识别M2巨噬细胞表面的甘
【出 处】
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第十四届全国免疫学学术大会学术报告
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目的:急性肾损伤（AKI）进展至纤维化后无有效的治疗手段。M2型巨噬细胞是AKI向肾脏纤维化发展过程中的核心调控者和直接参与者。我们设计了一种纳米自组装糖肽BIVA-PK,通过靶向纤维化微环境中的M2型巨噬细胞并促使其凋亡,调控局部免疫微环境,实现抗纤维化作用。研究方法:1.BIVA-PK由甘露糖修饰多肽、CathepsinB内切酶识别位点、促凋亡KLA多肽三部分构成,靶向识别M2巨噬细胞表面的甘露糖受体（CD206）,内化后被溶酶体内的Cathepsin B酶识别剪切,促凋亡KLA多肽自组装滞留在胞浆,启动细胞色素C介导的细胞凋亡。2.细胞选择性:将M2巨噬细胞、肾小管上皮细胞（NRK52）与荧光探针标记的BIVA-PK共孵育2h,高内涵成像检测细胞靶向选择性。3.诱导凋亡活性:将不同浓度的BIVA-PK与M2巨噬细胞及NRK52细胞共孵育,CCK8测定细胞活性,计算药物剂量效应关系。4.体内抗纤维化活性:利用C57BL/6J小鼠构建单侧肾脏缺血再灌注损伤纤维化模型（IRIx）:（1）第3天尾静脉注射荧光标记的BIVA-PK,活体成像观察体内分布及肾脏富集。（2）第3、5、7天尾静脉注射BIVA-PK,第28天评价肾脏纤维化程度。5.治疗前后肾脏局部免疫微环境变化:对IRIx模型小鼠肾脏行质谱流式及细胞因子检测。结果:1. BIVA-PK主要在M2型巨噬细胞内富集,在肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞内无富集。2.CCK8结果示,BIVA-PK对M2型巨噬细胞有明显促凋亡作用（IC50=13.96μM）,对肾固有细胞几乎无影响（P＜0.05）。3.活体成像显示BIVA-PK在肾脏停留时间大于7天,显著富集于肾脏（P＜0.05）。4.小鼠肾脏纤维化模型中BIVA-PK给药组血肌酐及尿素氮显著降低（P＜0.05）;肾脏病提示纤维化面积显著减少,纤维化标志物a-SMA表达显著降低（P＜0.05）。5.质谱流式分析示:注射BIVA-PK后CD206+巨噬细胞亚群明显低于单纯模型组,促进纤维化细胞因子下调,炎症细胞因子下调。结论:纳米自组装靶向促凋亡糖肽BIVA-PK对M2型巨噬细胞具有靶向及促凋亡活性,在肾脏局部明显富集。BIVA-PK通过诱导M2巨噬细胞凋亡,调控肾脏局部免疫微环境,从而保护肾功能、抑制AKI向纤维化进展,是肾脏纤维化的新治疗策略。
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