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【摘 要】 针对目前临床医师在诊疗活动中经常面临着藥品说明书之外的用法的问题，对其产生的原因、和存在的现象进行综合分析，并提出了相应的解决方法，在保证患者用药安全有效的同时规避医疗机构和医务人员的执业风险。
【关键词】 药品说明书之外的用法 安全 合理用药
药品说明书是药品生产企业提供的经国家药品监督管理部门批准的包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息、用以指导安全合理用药的技术性资料。药品说明书是医师临床决策用药的法定依据，也是患者获取药品信息的重要渠道。药品一经注册，说明书就有保证药品质量、保护患者用药安全的法律使命。《处方管理办法（试行）》第十四条，“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”。近年来，医师在临床用药过程中常发现自己处于进退两难的处境，一方面患者病情确实需要使用某种药物，另一方面药品说明书无该适应症，这就涉及到“药品说明书之外的用法”。
“药品说明书之外的用法”又称超药品说明书用法、药品的未注册用法，是违反说明书规定的用药行为。我国对“药品说明书之外的用法”尚无明确立法，美国执业药师协会将“药品说明书之外的用法”定义为：药品使用的适应症、适应人群、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法。它与不可接受的用法、不合适的用法、未被验正的用法、不正确的用法、违法用法、过时的用法等概念有着本质的区别，“药品说明书之外的用法”通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的用法[1]。
一、产生的原因
医学是一门实践科学，临床医学在探索和研究中不断前进，必然导致在药物使用上不断有新的发现和经验积累，而目前药品说明书更新较慢，各种条件制约下不可能随时与临床实践保持一致，如：上市后的药品要修改补充说明书，需要提供有效可靠的可以证明其疗效大于风险的大量数据，药学部门会对此进行严格的审查，由于药品安全有效性的验正需要花费大量的时间和经费，其药品说明书总是滞后于医学实践[2]，而制药企业又没有进一步研究的动力，基于利益的驱使药企往往放弃药品说明书的修订工作，造成很多药品说明书不能及时更新，也不能全面准确地提供相关用药信息，其指导临床合理用药的价值随着上市时间的延长而大为降低，所以“药品说明书之外的用法”在用药过程中不可避免并长期存在。其次，我国《药品管理法》明确规定“研制新药需经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。”，而实验对象的要求非常的严格[3]，对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，由于有明确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床试验观察，说明书经常注明该药物在该类人群中的疗效和安全信息尚未得到证实，从而造成说明书制订时的空白，临床用药无据可依，所以他们用药就存在着很大的不确定性，用药就受到了限制，很多说明书 对他们的用法用量都是“缺乏研究资料”或“无可靠参考文献”或者是“不推荐使用”。 再次，药品说明书自身也存在着一定的缺陷及不确定性，这也是“药品说明书之外的用法”产生的不可避免的原因。
二、存在的现状
国内外的资料显示，药品说明书之外的用法在临床治疗中非常普遍，通过对15个国家说明书用药政策的循证评价，发现20%的医疗机构处方存在超说明书用药的情况，且比例在儿童、孕妇、老年人中更高。儿科患者超说明书用药的比例约为50%，老年患者更高达84%[4]。目前我国尚无超说明书用药的准确分类，综合临床存在的用药情况，大致可分为4类：超适应症用药、超剂量用药、超适用人群用药、改变用药方法和给药途径。
（一）超适应症用药 局麻药利多卡因用于治疗美尼尔氏综合症[5]；甘草酸二铵说明书适应症为“治疗伴有谷丙氨基转移酶升高的急性肝炎”，但临床上常用于治疗银屑病[6]。
（二）超剂量用药 张德雄[7]采用大剂量地塞米松（2mg/kg）治疗小儿重症血小板减少性紫癜，取得满意的疗效，但其使用的剂量超过说明书近5倍；甲氨蝶呤用于治疗各类急性白血病，按照说明书其常规用量一般每次10-30mg，医师在临床治疗中常将甲氨蝶呤注射液大剂量用于治疗非霍奇金恶性淋巴瘤[8]。
（三）超适用人群用药 超年龄范围用药的情况在儿科比较多见，有研究[9]显示某院儿科门诊使用阿奇霉素的比例为18.8%，其中2岁以下的患儿占5.3%，根据阿奇霉素的说明书特别是静脉用阿奇霉素，由于尚缺乏临床安全性资料，2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用。注射用头孢唑肟钠说明书注意事项栏“6个月以下小儿使用本品的安全性和有效性尚未确定。”而在临床上儿科常见应用，不良反应也多见：皮疹、瘙痒和药物热等过敏反应、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等现象。
（四）改变用药方法和给药途径 青霉素类及头孢类注射液（除头孢曲松），说明书上要求每天最少分两次静脉滴注，而门诊输液时往往变成了每天一次，或者两次用药间隔时间远少于12小时；滴眼剂滴鼻或滴耳，如洛美沙星滴眼剂滴鼻子可用于鼻炎的治疗，滴耳朵可用于中耳炎的治疗；注射液口服，硫酸庆大霉素注射液口服治疗急性肠炎[10]。
三、思考与建议
随着医学、药学的发展药品说明书之外的用法广泛存在，其中有些是合理的，有些是不合理的，为了避免不良反应的发生，本着对患者健康负责的态度，建议国家有关部门应尽快出台相应措施，规范“药品说明书之外的用法”的用药行为。以“保护患者得到当前最佳治疗的权利”为基本出发点，明确超说明书用药的合法性及法律责任，明确具有超说明书用药处方权限的人员范围，并制定一系列相关的用药规范，除此之外专业学术组织应积极参与并通过权威的药物治疗信息手册，为判断药品说明书之外的用法的合理性提供技术支持。就医疗机构而言，使用药品说明书之外的用法应具备以下几个条件：第一、在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；第二、用药目的不是试验研究；第三、有合理严谨的医学实践证据和充分的循证医学证据；第四、经医院药事管理委员会与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；第五、保护患者的知情同意权。对于“药品说明书之外的用法”应遵循循证医学，有临床试验和科学证据，用药目的是为了患者的利益，没有故意欺骗，结合了患者的知情权为了治病救人而确实需要使用药品说明书之外的用法的情况应该给予肯定。反之，则不提倡药品说明书之外的用法，甚至是坚决严厉打击并追究其法律责任，避免“海豹儿”悲剧的重演。
四、结语
综上所述，在当前的药物治疗中，药品说明书之外的用法其存在具有合理性和必要性，它为治疗疾病提供了新的选择，医师在临床诊疗活动中应当看有无循证医学的可靠证据支持，严格对照临床研究资料，增强法律意识，加强相关专业知识的学习，规范处方用药行为，在保障患者用药安全的同时规避医疗机构和医务人员的执业风险，充分利用药品资源，使其为人类的健康事业做出更大的贡献！
参考文献
[1] 李延敏，杨悦“药品说明书之外的用法”相关问题研究[J].中国药房2010，21（37）：3469.
[2] 刘利军，肖龙华，李睿，等超说明书用药认识问题管理对策研究[J].中国医院用药评价与分析2014，14（4）：361.
[3] 黄亮，申向黎，陈力等正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].中国医院药学杂志2009，29（11）：949-951.
[4] 张伶俐，李幼平，曾力楠等15国超说明书用药政策的循证评价[J].Chin J evid-based Med 2012，12（4）：426.
[5] 刘俊扇，孙志强，尹艳艳等利多卡因联用盐酸西替利嗪和氟桂利嗪治疗美尼尔氏综合征的疗效观察[J]中国保健营养，2012，22（9）：3066-3067.
[6] 林王春，郑金聪正确认识超药品说明书用药[J].海峡药学，2012，24（2）：284.
[7] 张孕郏，赵少岚，陈莉琳大剂量地塞米松冲击疗法治疗小儿重症血小板减少性紫癜[J].现代医学，2005，5（2）：17.
[8] 杜娟，肖东英，肖军超药品说明书用药现象分析[J].中外健康文摘，2011，8（14）：428.
[9] 王海莹，刘芳北京大学第三医院儿科门诊超说明书用药调查与分析[J].中国医院用药评价与分析，2011，11（2）：184-186.
[10] 刘军庆，陈海燕口服庆大霉素注射液治疗急性肠炎59例[J].人民军医，2007，5（50）：2991.
【关键词】 药品说明书之外的用法 安全 合理用药
药品说明书是药品生产企业提供的经国家药品监督管理部门批准的包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息、用以指导安全合理用药的技术性资料。药品说明书是医师临床决策用药的法定依据，也是患者获取药品信息的重要渠道。药品一经注册，说明书就有保证药品质量、保护患者用药安全的法律使命。《处方管理办法（试行）》第十四条，“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”。近年来，医师在临床用药过程中常发现自己处于进退两难的处境，一方面患者病情确实需要使用某种药物，另一方面药品说明书无该适应症，这就涉及到“药品说明书之外的用法”。
“药品说明书之外的用法”又称超药品说明书用法、药品的未注册用法，是违反说明书规定的用药行为。我国对“药品说明书之外的用法”尚无明确立法，美国执业药师协会将“药品说明书之外的用法”定义为：药品使用的适应症、适应人群、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法。它与不可接受的用法、不合适的用法、未被验正的用法、不正确的用法、违法用法、过时的用法等概念有着本质的区别，“药品说明书之外的用法”通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的用法[1]。
一、产生的原因
医学是一门实践科学，临床医学在探索和研究中不断前进，必然导致在药物使用上不断有新的发现和经验积累，而目前药品说明书更新较慢，各种条件制约下不可能随时与临床实践保持一致，如：上市后的药品要修改补充说明书，需要提供有效可靠的可以证明其疗效大于风险的大量数据，药学部门会对此进行严格的审查，由于药品安全有效性的验正需要花费大量的时间和经费，其药品说明书总是滞后于医学实践[2]，而制药企业又没有进一步研究的动力，基于利益的驱使药企往往放弃药品说明书的修订工作，造成很多药品说明书不能及时更新，也不能全面准确地提供相关用药信息，其指导临床合理用药的价值随着上市时间的延长而大为降低，所以“药品说明书之外的用法”在用药过程中不可避免并长期存在。其次，我国《药品管理法》明确规定“研制新药需经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。”，而实验对象的要求非常的严格[3]，对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，由于有明确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床试验观察，说明书经常注明该药物在该类人群中的疗效和安全信息尚未得到证实，从而造成说明书制订时的空白，临床用药无据可依，所以他们用药就存在着很大的不确定性，用药就受到了限制，很多说明书 对他们的用法用量都是“缺乏研究资料”或“无可靠参考文献”或者是“不推荐使用”。 再次，药品说明书自身也存在着一定的缺陷及不确定性，这也是“药品说明书之外的用法”产生的不可避免的原因。
二、存在的现状
国内外的资料显示，药品说明书之外的用法在临床治疗中非常普遍，通过对15个国家说明书用药政策的循证评价，发现20%的医疗机构处方存在超说明书用药的情况，且比例在儿童、孕妇、老年人中更高。儿科患者超说明书用药的比例约为50%，老年患者更高达84%[4]。目前我国尚无超说明书用药的准确分类，综合临床存在的用药情况，大致可分为4类：超适应症用药、超剂量用药、超适用人群用药、改变用药方法和给药途径。
（一）超适应症用药 局麻药利多卡因用于治疗美尼尔氏综合症[5]；甘草酸二铵说明书适应症为“治疗伴有谷丙氨基转移酶升高的急性肝炎”，但临床上常用于治疗银屑病[6]。
（二）超剂量用药 张德雄[7]采用大剂量地塞米松（2mg/kg）治疗小儿重症血小板减少性紫癜，取得满意的疗效，但其使用的剂量超过说明书近5倍；甲氨蝶呤用于治疗各类急性白血病，按照说明书其常规用量一般每次10-30mg，医师在临床治疗中常将甲氨蝶呤注射液大剂量用于治疗非霍奇金恶性淋巴瘤[8]。
（三）超适用人群用药 超年龄范围用药的情况在儿科比较多见，有研究[9]显示某院儿科门诊使用阿奇霉素的比例为18.8%，其中2岁以下的患儿占5.3%，根据阿奇霉素的说明书特别是静脉用阿奇霉素，由于尚缺乏临床安全性资料，2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用。注射用头孢唑肟钠说明书注意事项栏“6个月以下小儿使用本品的安全性和有效性尚未确定。”而在临床上儿科常见应用，不良反应也多见：皮疹、瘙痒和药物热等过敏反应、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等现象。
（四）改变用药方法和给药途径 青霉素类及头孢类注射液（除头孢曲松），说明书上要求每天最少分两次静脉滴注，而门诊输液时往往变成了每天一次，或者两次用药间隔时间远少于12小时；滴眼剂滴鼻或滴耳，如洛美沙星滴眼剂滴鼻子可用于鼻炎的治疗，滴耳朵可用于中耳炎的治疗；注射液口服，硫酸庆大霉素注射液口服治疗急性肠炎[10]。
三、思考与建议
随着医学、药学的发展药品说明书之外的用法广泛存在，其中有些是合理的，有些是不合理的，为了避免不良反应的发生，本着对患者健康负责的态度，建议国家有关部门应尽快出台相应措施，规范“药品说明书之外的用法”的用药行为。以“保护患者得到当前最佳治疗的权利”为基本出发点，明确超说明书用药的合法性及法律责任，明确具有超说明书用药处方权限的人员范围，并制定一系列相关的用药规范，除此之外专业学术组织应积极参与并通过权威的药物治疗信息手册，为判断药品说明书之外的用法的合理性提供技术支持。就医疗机构而言，使用药品说明书之外的用法应具备以下几个条件：第一、在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；第二、用药目的不是试验研究；第三、有合理严谨的医学实践证据和充分的循证医学证据；第四、经医院药事管理委员会与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；第五、保护患者的知情同意权。对于“药品说明书之外的用法”应遵循循证医学，有临床试验和科学证据，用药目的是为了患者的利益，没有故意欺骗，结合了患者的知情权为了治病救人而确实需要使用药品说明书之外的用法的情况应该给予肯定。反之，则不提倡药品说明书之外的用法，甚至是坚决严厉打击并追究其法律责任，避免“海豹儿”悲剧的重演。
四、结语
综上所述，在当前的药物治疗中，药品说明书之外的用法其存在具有合理性和必要性，它为治疗疾病提供了新的选择，医师在临床诊疗活动中应当看有无循证医学的可靠证据支持，严格对照临床研究资料，增强法律意识，加强相关专业知识的学习，规范处方用药行为，在保障患者用药安全的同时规避医疗机构和医务人员的执业风险，充分利用药品资源，使其为人类的健康事业做出更大的贡献！
参考文献
[1] 李延敏，杨悦“药品说明书之外的用法”相关问题研究[J].中国药房2010，21（37）：3469.
[2] 刘利军，肖龙华，李睿，等超说明书用药认识问题管理对策研究[J].中国医院用药评价与分析2014，14（4）：361.
[3] 黄亮，申向黎，陈力等正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].中国医院药学杂志2009，29（11）：949-951.
[4] 张伶俐，李幼平，曾力楠等15国超说明书用药政策的循证评价[J].Chin J evid-based Med 2012，12（4）：426.
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[6] 林王春，郑金聪正确认识超药品说明书用药[J].海峡药学，2012，24（2）：284.
[7] 张孕郏，赵少岚，陈莉琳大剂量地塞米松冲击疗法治疗小儿重症血小板减少性紫癜[J].现代医学，2005，5（2）：17.
[8] 杜娟，肖东英，肖军超药品说明书用药现象分析[J].中外健康文摘，2011，8（14）：428.
[9] 王海莹，刘芳北京大学第三医院儿科门诊超说明书用药调查与分析[J].中国医院用药评价与分析，2011，11（2）：184-186.
[10] 刘军庆，陈海燕口服庆大霉素注射液治疗急性肠炎59例[J].人民军医，2007，5（50）：2991.