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【摘要】 目的 探讨沙利度胺、环孢素A及亚砷酸联合治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效。方法 将27例骨髓增生异常综合征患者随机分为对照组13例和治疗组14例。对照组予以雄激素、全反式维甲酸或小剂量化疗、干扰素等治疗6个月。治疗组采用沙利度胺、环孢素A及亚砷酸联合治疗方案,依患者耐受情况选用维持剂量并连用3~6个月。比较2组的临床疗效和不良反应。结果 治疗组和对照组总有效率分别为78.57%(11/14)和46.15%(6/13)。2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组中不良反应主要为剂量依赖性和可逆性,经对症处理后好转。大多数患者耐受良好,无治疗相关性死亡。结论 沙利度胺、环孢素A及亚砷酸联合治疗骨髓增生异常综合征疗效确切,不良反应轻微,患者可耐受。
【关键词】骨髓增生异常综合征;沙利度胺;环孢素A;亚砷酸
Clinical study of myelodysplastic syndrome
TIAN Ying.Henan Province Shangqiu first People’s Hospital Blood branch 476100,China
【Abstract】 Objective To investigate thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment of myelodysplastic syndrome clinical efficacy.Methods 27 patients with myelodysplastic syndrome were randomly divided into control group 13 cases and 14 cases of treatment group.The control group to be male hormones,all trans retinoic acid or a small dose chemotherapy,interferon and other treatment for 6 months.The treatment group were treated with thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment programs,according to patient tolerance,and used in conjunction to choose a maintenance dose of 3 to 6 months.Comparison of two groups of clinical efficacy and adverse reactions.Results The treatment group and control group,the total effective rate was 78.57%(11/14)and 46.15%(6/13).The total effective rate,the difference was significant(P<0.05).The treatment group,adverse reactions and reversible dose dependent manner mainly by symptomatic improvement after treatment.It was well tolerated in most patients,no treatment related death.Conclusion Thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment of myelodysplastic syndrome accurate,adverse reactions are mild,the patient can be tolerated.
【Key words】Myelodysplastic syndrome; Thalidomide; Cyclosporin A; Arsenic trioxide
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组以难治性全血细胞减少,并有血细胞质、量异常及高风险发展成急性白血病为特征的恶性克隆造血干细胞病。治疗MDS的主要目标是减少因贫血、白细胞减少及血小板下降引起的并发症,提高患者的生存质量[1]。我院2005年12月至2009年4月采用沙利度胺、环孢素A(CsA)及亚砷酸联合治疗方案治疗MDS14例,取得理想效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组MDS患者27例,男19例,女8例;年龄35~71岁,平均48.4岁;根据张之南等主编的《血液病诊断与疗效标准》明确诊断[2]。采用FAB诊断和分型标准:其中难治性贫血(RA)14例、环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)5例、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)7例、转变中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB T)1例。肝肾功能正常,无严重感染合并症。按随机分配原则将27例了患者分为对照组13例和治疗组14例。两组一般资料无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组予以雄激素、全反式维甲酸或小剂量化疗、干扰素等治疗6个月。治疗组给予CsA起始剂量为5.0 mg/(kg•d),口服,3个月后改维持剂量2.5~5.0 mg/(kg•d)[中位剂量3 mg/(kg•d)];沙利度胺初始剂量100 mg/d,睡前口服,每周剂量递增50 mg/d,达最高计量200 mg/d之后改维持剂量100~200 mg/d;静脉滴注亚砷酸10 mg/d,注完亚砷酸15 min后予以维生素C 3 g/d,静脉滴注,每周5次;使用4周后休息2周为1疗程。以上几种药均依患者耐受情况选用维持剂量并连用3~6个月。
1.3 观察指标 每日观察并记录患者的临床表现,每周至少复查1次血象,每4~6周复查骨髓1次或患者因为副反应而停止用药时复查骨髓象,并监测肝肾功能、电解质及血压变化。
1.4 疗效判断标准 根据MDS国际工作协作组(IWG)的标准进行疗效评价[3],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、血液学改善(HI)和无效(NR)。CR:血红蛋白>110 g/L,中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L,以及血小板≥100×109/L,并至少保持8周无病态造血;PR:检查均符合CR标准,但骨髓细胞学检查仍有病态造血;HI:观察红细胞系改变,如治疗前Hb<110 g/L,在不输红细胞情况下血红蛋白升高至少20 g/L或减少输红细胞100%,确定为显效(Major response,MaR);如升高10~20 g/L或减少输注红细胞≥50%为微效(Minor response,MiR),未达到MiR为NR;观察粒细胞数目,如治疗前ANC<1.5×109/L,治疗后ANC增加≥100%或增力≥0.5×109/L为MaR,增力<0.5×109/L为MiR;观察血小板数目,如治疗前<100×109/L,治疗后绝对值增加≥30×109/L为MaR,增加>10×109/L而<30×109/L为MiR。三系细胞中如有一系获得MiR即可评定为HI。有效=CR+PR+HI;无效=疾病稳定+疾病进展恶化/转白血病。
1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计学处理,计数资料以百分率表示,计数资料比较采用χ2检验,组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 治疗组14例中,CR2例(14.29%),PR4例(28.57%),HI5例(35.71%),NR3例(21.43%),总有效率78.57%;对照组13例中,PR2例(15.38%),HI4例(30.77%),NR7例(53.85%),总有效率46.15%。2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1
两组临床疗效的比较(例,%)
组别例数CRPRHINR总有效率(%)
治疗组142(14.29)4(28.57)5(35.71)3(21.43)78.57*
对照组130(0)2(15.38)4(30.77)7(53.85)46.15
注:两组总有效率比较,*P<0.05
2.2 不良反应 治疗组中不良反应主要为剂量依赖性和可逆性。应用CsA后,1例出现轻度肾功能异常,CsA减量后转为正常;沙利度胺200 mg/d不良反应轻微,其中3例出现全身皮肤斑丘疹伴瘙痒,1例嗜睡、便秘明显,均经沙立度胺减量至100~150 mg/d和对症处理后好转;亚砷酸主要不良反应为轻度腹胀、腹泻不良及可逆性白细胞减少,其中3例肝功能异常,2例水钠潴留,经对症处理后好转。大多数患者耐受良好,无治疗相关性死亡。
3 讨论
MDS是一种起源于髓系多能干细胞的克隆性疾病,主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病。研究结果表明,随着MDS的病情进展及向急性白血病转化过程,患者骨髓中主要介导细胞免疫的Thl细胞数量下降。文献报道[4],部分MDS患者在B细胞免疫异常方面出现单克隆丙种球蛋白病、低球蛋白血症、高球蛋白血症以及抗核抗体、抗DNA抗体、抗人球蛋白抗体和类风湿因子等自身抗体阳性。
目前,免疫学机制异常在MDS发病中的意义日益得到重视,已获得以下依据[5]:①MDS患者体内T细胞处于激活状态;②MDS患者的T细胞在体外抑制CFU GM和CFU E的生长;③MDS骨髓细胞与CsA共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率;④MDS患者的T细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析显示明显偏颇性,只有其基因库中有限的几个基因;⑤10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病;⑥某些MDS患者用免疫抑制剂治疗有效。
诱导细胞分化成熟,恢复造血功能,抑制细胞凋亡并消灭异常克隆是治疗的关键。沙利度胺具有免疫调节和抗血管生成作用,并具有显著的抗肿瘤效应。沙利度胺治疗MDS的作用机制为调节血管新生相关因子的表达抑制血管生成,并通过调控基质细胞的数量和功能来改善血[6,7]。CsA是目前临床常用的免疫抑制剂,可通过阻止T细胞激活及TNF、IFN γ等造血负调控因子介导的细胞凋亡而发挥免疫抑制作用。体外实验显示CsA对MDS患者的CFU GM、CFU E有明显促增殖效应[8]。研究报道表明[9],CsA治疗MDS,可使临床症状改善,血象恢复,病态造血消失,异常染色体消失,血液学改善在60%~80%左右。与常规化疗不同,亚砷酸可产生某些细胞因子诱导MDS凋亡。目前,在美国已通过一系列试验被FDA确定为MDS的治疗药物。另一项研究显示[10],亚砷酸联合沙利度胺,可通过互补作用改善骨髓微环境,促进正常细胞生长,同时抑制异常克隆。
本组采用沙利度胺、CsA和亚砷酸联合治疗MDS14例,研究结果显示患者均有良好的耐受性,不良反应主要为剂量依赖性和可逆性,经对症处理后好转,总有效率达78.57%(11/14),明显优于常规对照组[46.15%(6/13)]。差异有显著性(P<0.05)。笔者认为,MDS患者采用沙利度胺联合CsA和亚砷酸治疗,疗效较好,但研究例数有限,有待积累病例进一步探讨。
参考文献
[1] 陈书长.低危MDS的治疗进展.癌症进展杂志,2005,3(3):282 286.
[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,1998:259 263.
[3] CHESON B D,GREENBERG P I,BENNETT J M,et al.Clinical application and proposal for modification of the International Working Group(IWG)responsecriteria in myeldoysplasia.Blood,2006,108:419 425.
[4] 吴凌云,李晓,浦权.骨髓增生异常综合征的免疫治疗进展.新医学,2006,37(4):258 260.
[5] 张之南,杨天楹,郝玉书,等.血液病学.人民卫生出版社,2003:1076 1094.
[6] ROWE J M.State of the science for myelodysplastic syndrome:prognosis and promise of new therapies.Best Pract Res Clin Haematol,2004,17:535 541.
[7] ESTEY E H.Modulation of angiogenesis in patients with myelodysplastic syndrome.Best Pract Res Clin Haematol,2004,17:623 639.
[8] 管梅.环孢索A在骨髓增生异常综合征中的应用.中国实验血液学杂志,2003,11(6):678 680.
[9] Chen S,Jiang B,Da W,et al.Treatment of myelodysplastic syndrome with cyclosporine A.Int J Hematol,2007,85(1):11 17.
[10] Shimamoto T,Tohyama K,Okamoto T,et al.Cyelosporin a therapy for patients with myelodysplastic syndrome:multicenter pilot studies in Japan.Leuk Res,2003,27(9):783 788.
【关键词】骨髓增生异常综合征;沙利度胺;环孢素A;亚砷酸
Clinical study of myelodysplastic syndrome
TIAN Ying.Henan Province Shangqiu first People’s Hospital Blood branch 476100,China
【Abstract】 Objective To investigate thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment of myelodysplastic syndrome clinical efficacy.Methods 27 patients with myelodysplastic syndrome were randomly divided into control group 13 cases and 14 cases of treatment group.The control group to be male hormones,all trans retinoic acid or a small dose chemotherapy,interferon and other treatment for 6 months.The treatment group were treated with thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment programs,according to patient tolerance,and used in conjunction to choose a maintenance dose of 3 to 6 months.Comparison of two groups of clinical efficacy and adverse reactions.Results The treatment group and control group,the total effective rate was 78.57%(11/14)and 46.15%(6/13).The total effective rate,the difference was significant(P<0.05).The treatment group,adverse reactions and reversible dose dependent manner mainly by symptomatic improvement after treatment.It was well tolerated in most patients,no treatment related death.Conclusion Thalidomide,cyclosporine A,and arsenious acid combined treatment of myelodysplastic syndrome accurate,adverse reactions are mild,the patient can be tolerated.
【Key words】Myelodysplastic syndrome; Thalidomide; Cyclosporin A; Arsenic trioxide
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组以难治性全血细胞减少,并有血细胞质、量异常及高风险发展成急性白血病为特征的恶性克隆造血干细胞病。治疗MDS的主要目标是减少因贫血、白细胞减少及血小板下降引起的并发症,提高患者的生存质量[1]。我院2005年12月至2009年4月采用沙利度胺、环孢素A(CsA)及亚砷酸联合治疗方案治疗MDS14例,取得理想效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组MDS患者27例,男19例,女8例;年龄35~71岁,平均48.4岁;根据张之南等主编的《血液病诊断与疗效标准》明确诊断[2]。采用FAB诊断和分型标准:其中难治性贫血(RA)14例、环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)5例、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)7例、转变中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB T)1例。肝肾功能正常,无严重感染合并症。按随机分配原则将27例了患者分为对照组13例和治疗组14例。两组一般资料无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组予以雄激素、全反式维甲酸或小剂量化疗、干扰素等治疗6个月。治疗组给予CsA起始剂量为5.0 mg/(kg•d),口服,3个月后改维持剂量2.5~5.0 mg/(kg•d)[中位剂量3 mg/(kg•d)];沙利度胺初始剂量100 mg/d,睡前口服,每周剂量递增50 mg/d,达最高计量200 mg/d之后改维持剂量100~200 mg/d;静脉滴注亚砷酸10 mg/d,注完亚砷酸15 min后予以维生素C 3 g/d,静脉滴注,每周5次;使用4周后休息2周为1疗程。以上几种药均依患者耐受情况选用维持剂量并连用3~6个月。
1.3 观察指标 每日观察并记录患者的临床表现,每周至少复查1次血象,每4~6周复查骨髓1次或患者因为副反应而停止用药时复查骨髓象,并监测肝肾功能、电解质及血压变化。
1.4 疗效判断标准 根据MDS国际工作协作组(IWG)的标准进行疗效评价[3],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、血液学改善(HI)和无效(NR)。CR:血红蛋白>110 g/L,中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L,以及血小板≥100×109/L,并至少保持8周无病态造血;PR:检查均符合CR标准,但骨髓细胞学检查仍有病态造血;HI:观察红细胞系改变,如治疗前Hb<110 g/L,在不输红细胞情况下血红蛋白升高至少20 g/L或减少输红细胞100%,确定为显效(Major response,MaR);如升高10~20 g/L或减少输注红细胞≥50%为微效(Minor response,MiR),未达到MiR为NR;观察粒细胞数目,如治疗前ANC<1.5×109/L,治疗后ANC增加≥100%或增力≥0.5×109/L为MaR,增力<0.5×109/L为MiR;观察血小板数目,如治疗前<100×109/L,治疗后绝对值增加≥30×109/L为MaR,增加>10×109/L而<30×109/L为MiR。三系细胞中如有一系获得MiR即可评定为HI。有效=CR+PR+HI;无效=疾病稳定+疾病进展恶化/转白血病。
1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计学处理,计数资料以百分率表示,计数资料比较采用χ2检验,组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 治疗组14例中,CR2例(14.29%),PR4例(28.57%),HI5例(35.71%),NR3例(21.43%),总有效率78.57%;对照组13例中,PR2例(15.38%),HI4例(30.77%),NR7例(53.85%),总有效率46.15%。2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1
两组临床疗效的比较(例,%)
组别例数CRPRHINR总有效率(%)
治疗组142(14.29)4(28.57)5(35.71)3(21.43)78.57*
对照组130(0)2(15.38)4(30.77)7(53.85)46.15
注:两组总有效率比较,*P<0.05
2.2 不良反应 治疗组中不良反应主要为剂量依赖性和可逆性。应用CsA后,1例出现轻度肾功能异常,CsA减量后转为正常;沙利度胺200 mg/d不良反应轻微,其中3例出现全身皮肤斑丘疹伴瘙痒,1例嗜睡、便秘明显,均经沙立度胺减量至100~150 mg/d和对症处理后好转;亚砷酸主要不良反应为轻度腹胀、腹泻不良及可逆性白细胞减少,其中3例肝功能异常,2例水钠潴留,经对症处理后好转。大多数患者耐受良好,无治疗相关性死亡。
3 讨论
MDS是一种起源于髓系多能干细胞的克隆性疾病,主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病。研究结果表明,随着MDS的病情进展及向急性白血病转化过程,患者骨髓中主要介导细胞免疫的Thl细胞数量下降。文献报道[4],部分MDS患者在B细胞免疫异常方面出现单克隆丙种球蛋白病、低球蛋白血症、高球蛋白血症以及抗核抗体、抗DNA抗体、抗人球蛋白抗体和类风湿因子等自身抗体阳性。
目前,免疫学机制异常在MDS发病中的意义日益得到重视,已获得以下依据[5]:①MDS患者体内T细胞处于激活状态;②MDS患者的T细胞在体外抑制CFU GM和CFU E的生长;③MDS骨髓细胞与CsA共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率;④MDS患者的T细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析显示明显偏颇性,只有其基因库中有限的几个基因;⑤10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病;⑥某些MDS患者用免疫抑制剂治疗有效。
诱导细胞分化成熟,恢复造血功能,抑制细胞凋亡并消灭异常克隆是治疗的关键。沙利度胺具有免疫调节和抗血管生成作用,并具有显著的抗肿瘤效应。沙利度胺治疗MDS的作用机制为调节血管新生相关因子的表达抑制血管生成,并通过调控基质细胞的数量和功能来改善血[6,7]。CsA是目前临床常用的免疫抑制剂,可通过阻止T细胞激活及TNF、IFN γ等造血负调控因子介导的细胞凋亡而发挥免疫抑制作用。体外实验显示CsA对MDS患者的CFU GM、CFU E有明显促增殖效应[8]。研究报道表明[9],CsA治疗MDS,可使临床症状改善,血象恢复,病态造血消失,异常染色体消失,血液学改善在60%~80%左右。与常规化疗不同,亚砷酸可产生某些细胞因子诱导MDS凋亡。目前,在美国已通过一系列试验被FDA确定为MDS的治疗药物。另一项研究显示[10],亚砷酸联合沙利度胺,可通过互补作用改善骨髓微环境,促进正常细胞生长,同时抑制异常克隆。
本组采用沙利度胺、CsA和亚砷酸联合治疗MDS14例,研究结果显示患者均有良好的耐受性,不良反应主要为剂量依赖性和可逆性,经对症处理后好转,总有效率达78.57%(11/14),明显优于常规对照组[46.15%(6/13)]。差异有显著性(P<0.05)。笔者认为,MDS患者采用沙利度胺联合CsA和亚砷酸治疗,疗效较好,但研究例数有限,有待积累病例进一步探讨。
参考文献
[1] 陈书长.低危MDS的治疗进展.癌症进展杂志,2005,3(3):282 286.
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[7] ESTEY E H.Modulation of angiogenesis in patients with myelodysplastic syndrome.Best Pract Res Clin Haematol,2004,17:623 639.
[8] 管梅.环孢索A在骨髓增生异常综合征中的应用.中国实验血液学杂志,2003,11(6):678 680.
[9] Chen S,Jiang B,Da W,et al.Treatment of myelodysplastic syndrome with cyclosporine A.Int J Hematol,2007,85(1):11 17.
[10] Shimamoto T,Tohyama K,Okamoto T,et al.Cyelosporin a therapy for patients with myelodysplastic syndrome:multicenter pilot studies in Japan.Leuk Res,2003,27(9):783 788.