吲哚胺2,3-双加氧酶遗传缺陷加重PO诱导的高尿酸血症-动脉粥样硬化小鼠模型疾病进展的分子机制

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目的 探讨吲哚胺2,3?双加氧酶(IDO)基因缺失对PO诱导的高尿酸血症动脉粥样硬化小鼠模型疾病进展的影响及其分子机制。方法 在体实验使用遗传背景为C57BL/6J的ApoE-/-小鼠(ApoE-/-组)或ApoE-/-IDO-/-(ApoE-/-IDO-/-组)小鼠,给予其高脂富含胆固醇饮食联合腹腔注射PO诱导构建高尿酸血症?动脉粥样硬化小鼠模型,对照组为野生型(WT组)小鼠给予正常啮齿类饲料;ELISA法测定小鼠血浆总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL?C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL?C)、血清尿酸、犬尿氨酸(Kyn)、色氨酸(Trp)并Kyn/Trp比率;油红O染色分析小鼠动脉粥样硬化斑块面积。体外实验分离野生型或IDO-/-小鼠原代巨噬细胞,给予LPS处理,通过Western blot法测定巨噬细胞自噬相关蛋白Parkin、p62、LC3?II/I和NLRP3炎症小体相关蛋白NLRP3、Caspase?1和Pro?IL?1β的表达水平。结果 与ApoE-/-组相比,ApoE-/-IDO-/-组小鼠血浆总胆固醇、甘油三酯和LDL?C明显升高;血清尿酸、HDL?C和Kyn/Trp(%)明显降低(P<0.05);油红O染色显示,与ApoE-/-组小鼠相比,ApoE-/-IDO-/-组小鼠的血管动脉粥样硬化斑块面积明显增加(P<0.05)。体外研究显示,与WT+LPS组原代巨噬细胞相比,IDO-/-+LPS组细胞自噬相关蛋白Parkin和LC3?II/LC3?I以及NLRP3炎症小体相关蛋白NLRP3、Caspase?1和Pro?IL?1β的表达水平明显升高,p62的表达水平明显降低(P<0.05)。结论 IDO表达缺失将增强巨噬细胞内自噬和NLRP3炎症小体的水平加重高尿酸血症?动脉粥样硬化小鼠的疾病进展。
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