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[摘要] 目的 观察隔姜艾灸足三里预防蒽环类药物所致心肌损害的效果，探索用祖国传统医学方法减轻化疗副反应的可行性。 方法 采用前瞻性自身交叉对照法，将病例随机分组，每组均化疗3个周期，3个周期中采用艾灸-右丙亚胺-艾灸 右丙亚胺三种方法循环使用，观察各组的心电图改变和心功能情况以及血清利钠肽（BNP）水平变化。 结果 三组病例的心电图改变率分别为33.33%、30.00%和、23.33%，差异无统计学意义（P>0.05）；心功能情况比较差异无统计学意义（P>0.05）；三组病例在每一期化疗后第1天BNP水平均较化疗前升高（P<0.05），但是组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 艾灸与右丙亚胺预防心肌损害的机制不同，但效果相近，且艾灸操作简便、经济、副反应小，值得推广。
[关键词] 血液病；恶性肿瘤；蒽环类药物；心肌损害；隔姜艾灸；足三里；BNP
[中图分类号] R245.81；R730.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）28-0139-03
血液系统恶性肿瘤的治疗主要是采取以化疗为主的综合治疗模式，以阿霉素、表阿霉素为代表的蒽环类药物作为最有效的化疗药物之一，在临床上应用广泛。研究发现该类药物存在明显的剂量-效应线性关系[1]，但该药物会产生诸如心脏毒性、骨髓抑制等一系列不良反应，特别是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其使用剂量。心脏毒性可分为急性或亚急性、慢性、迟发性三种，急性或亚急性心脏毒性主要表现为各种心电图异常和心衰等；慢性心脏毒性主要表现为心肌病和充血性心力衰竭，血清利钠肽（blood natriuretic peptide，BNP）可作为检测的重要指标[2，3]。右丙亚胺是指南推荐的预防心肌损害药物，通过络合蒽环-铁螯合物中的铁以减轻心脏毒性，但是该药价格昂贵，很多患者因为难以承受其费用而放弃使用，还有部分患者即使用了这类药物也仍有心肌损害的发生。为探索预防蒽环类药物所引起的心脏毒性的方法，本文采用隔姜灸足三里，取得了较好的效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2013年5月～2015年5月收治的血液系统恶性肿瘤患者30例，其中白血病8例，淋巴瘤18例，多发性骨髓瘤3例，骨髓增生异常综合征1例。男18例、女12例；年龄22～76岁（平均47.6岁）。
纳入标准[1]：①均经骨髓细胞学或组织病理学证实；②无严重内科合并症，无化疗禁忌证，能耐受化疗；③能按计划完成化疗；④依从性好，能按时随访；⑤所有方案均得到海南医学院第一附属医院伦理委员会批准，并得到患者的知情同意。排除标准：不符合上述标准任一条均排除。
1.2 材料与药物
（1）艾条：咸阳仙香药业有限公司生产；（2）注射用右丙亚胺：江苏奥赛康药业股份有限公司出品，国药准字H20061157，250 mg/支；（3）BNP ELISA试剂盒：上海时代生物科技有限公司产品。
1.3 方法
入选病例随机分为三组，每组10例。采用含蒽环类药物的化疗方案，且蒽环类药物累计使用量低于能引发心脏毒性的药物最低剂量。每一病例觀察3个化疗周期，3个周期的药物及剂量必须完全相同。3个周期中，第一组病例依次采用隔姜艾灸-右丙亚胺-艾灸 右丙亚胺；第二组病例采用右丙亚胺-隔姜艾灸-隔姜艾灸 右丙亚胺；第三组病例采用隔姜艾灸 右丙亚胺-隔姜艾灸-右丙亚胺。将所有采用隔姜艾灸、右丙亚胺、隔姜艾灸 右丙亚胺的病例分别定为艾灸组、药物组、艾灸 药物组。艾灸组和艾灸 药物组病例均在化疗前1天开始给予隔姜艾灸双侧足三里穴，每日1次，每次30 min，用至蒽环类药物使用结束当天；药物组病例在每次使用蒽环类药物化疗前30 min用右丙亚胺，用至蒽环类药物使用结束当天；艾灸 药物组病例在隔姜艾灸双侧足三里穴时，同时在使用蒽环类化疗前30 min用右丙亚胺。观察各组的急性及慢性心肌损害情况及血清BNP水平变化。具体方法参见文献[3]。
1.4 疗效观察
1.4.1 急性期：心电图变化及心功能情况比较 急性心脏毒性主要表现在心电图的变化及心功能的改变。心功能分级标准[1]：0 级：正常；Ⅰ级：无症状但又有异常心脏征象；Ⅱ级：短暂的心功能不足，不需治疗；Ⅲ级：有症状，心功能不足，治疗有效；Ⅳ级：有症状，心功能不足，治疗无效[4]。本研究将0～Ⅰ级计为正常心功能，Ⅱ～Ⅳ级计为异常心功能。
1.4.2 慢性期：BNP变化 测定首次化疗前1天、第2周期化疗后第1天、第3周期化疗后第1天的血清BNP水平，采用ELISA法检测。
1.5 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用ANOVA分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分比或率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组心电图变化及心功能情况比较
艾灸组、药物组、艾灸 药物组的心电图变化的发生率分别为33.33%、30.00%和23.33%，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。三组病例的心功能比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 三组血清BNP水平比较
三组患者间的BNP水平，在首次化疗前1天、第2周期和第3周期化疗后第1天，差异均无统计学意义（P>0.05）；各组每周期化疗后的BNP的水平均较首次化疗前升高（P<0.05）。见表3。
3 讨论
蒽环类药物抗肿瘤效果确切，但随着治疗后肿瘤患者生存时间的延长，由此引起的心脏毒性问题也日益受到关注。对蒽环类药物引起心肌损害的原因尚未完全明确，目前认为与活性氧的过量产生、脂质的过氧化反应、DNA的损伤和肿瘤抑制蛋白的累积等有关[5-7]，为预防其对心肌损害的发生，临床上做了很多探索。右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的衍生物，作为Ⅰ类证据被我国2013年版《蒽环类药物心脏毒性防治指南》推荐使用[8]，它主要通过各种酶类及非酶类水解反应，形成可以与游离态铁离子螯合的中间产物右旋丙亚胺活性物ADR-925，减少蒽环-铁螯合物诱导的自由基生成，进而减少了蒽环类药物对心肌的损害[9]。但其价格较昂贵，还有可能加重化疗后骨髓抑制反应，限制了其在临床上的使用。足三里是常用的强壮要穴，素有“若要安，三里常不干”的古训[10]。已有文献报道电针“足三里”穴能够通过激活胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用[11，12]；还有报道，电针足三里对胃肠道疾病的治疗有积极作用[13]并能提高机体的免疫功能[14]；李雨梦等[15]研究表明电针刺激足三里穴可能通过升高血多巴胺水平，抑制肿瘤坏死因子-α产生，清除氧自由基进而达到对心脏的保护作用。 本研究中，采用隔姜艾灸的患者心电图变化及心功能情况与使用右丙亚胺的效果无明显差异，且各组间的血清BNP变化也无统计学意义（P>0.05），提示艾灸足三里在对心肌细胞的保护上，能达到与右丙亚胺的相近效果。
总之，隔姜艾灸足三里，可明显减少肿瘤患者化疗后心肌损害的发生率，其效果与右丙亚胺相近，且艾灸操作简便、经济、副反应小，值得推广。
[参考文献]
[1] Shan K，Lincoff AM，Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity[J]. Ann Intern Med，1996，125（5）：47-58.
[2] Germanakis I，Kalmanti M，Parthenakis F，et al. Correlation of plasmaN-terminal pro-brain natriuretic peptide level with left ventricle massin children treated with an thracyclines[J]. Int J Cardiol，2006，108（12）：212-215.
[3] 徐璐，李春来，李凌. 隔姜灸预防化疗所致恶心呕吐的对照实验[J]. 肿瘤防治研究，2012，39（6）：710-712.
[4] 董建红，张燕，苏喜改，等. 参麦注射液联合香丹注射液预防蒽环类化疗药物所致心脏毒性的临床观察[J]. 现代中西医结合杂志，2007，16（2）：177-178.
[5] Zuppinger C，Timolati F，Suter TM. Pathophysiology and diagnosis of cancer drug induced cardiomyopathy[J]. Cardiovasc Toxicol，2007，7（2）：61-66.
[6] Octavia Y，Tocchetti CG，Gabrielson KL，et al. Doxorubicin-in-duced cardiomyopathy：From molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. J Mol Cell Cardiol，2012，52（6）：1213-1225.
[7] Sterba M，Popelova O，Vavrova A，et al. Oxidative stress，redox signaling，and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. A Antioxid Redox Signal，2013，18（8）：899-929.
[8] Chinese Socitety of Clinical Oncology，Hematology Branch of Chinese Medical Association. The guideline of cardioprotective drug for prevention of anthracycline cardiotoxicity（2013）[J]. Chinese Clinical Oncology，2013，18（10）：925-934.
[9] Gammella E，Maccarinelli F，Buratti P，et al. The role of iron in an-thracycline cardiotoxicity[J]. Front Pharmacol，2014，5（25）：1-6.
[10] 小西. 若要身體安，三里常不干[J]. 老同志之友，2015，2（4）：57.
[11] 李建国，彭周全，杜朝晖，等. 电针足三里激活胆碱能抗炎通路抗大鼠失血性休克的研究[J]. 中国中西医结合急救杂志，2006，13（1）：27-31.
[12] 胡森，宋琪，王磊，等. 电针兴奋胆碱能抗炎通路减轻内毒素引起的细胞因子释放和脏器功能损害[J]. 中国中西医结合急救杂志，2008，15（4）：205-208.
[13] 陈艳，刘诗. 电针足三里对胃肠功能性疾病作用的研究进展[J]. 世界华人消化杂志，2010，19（7）：705-709.
[14] 胡瑞英. 电针足三里、关元通过免疫调控机制治疗脓毒症的临床研究[D]. 广州中医药大学，2014.
[15] 李雨梦，石现，唐富波，等. 电针“足三里”穴激活多巴胺机制减轻肠缺血-再灌注大鼠心肌损伤[J]. 针刺研究，2016，41（3）：197-201.
（收稿日期：2016-07-25）
[关键词] 血液病；恶性肿瘤；蒽环类药物；心肌损害；隔姜艾灸；足三里；BNP
[中图分类号] R245.81；R730.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）28-0139-03
血液系统恶性肿瘤的治疗主要是采取以化疗为主的综合治疗模式，以阿霉素、表阿霉素为代表的蒽环类药物作为最有效的化疗药物之一，在临床上应用广泛。研究发现该类药物存在明显的剂量-效应线性关系[1]，但该药物会产生诸如心脏毒性、骨髓抑制等一系列不良反应，特别是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其使用剂量。心脏毒性可分为急性或亚急性、慢性、迟发性三种，急性或亚急性心脏毒性主要表现为各种心电图异常和心衰等；慢性心脏毒性主要表现为心肌病和充血性心力衰竭，血清利钠肽（blood natriuretic peptide，BNP）可作为检测的重要指标[2，3]。右丙亚胺是指南推荐的预防心肌损害药物，通过络合蒽环-铁螯合物中的铁以减轻心脏毒性，但是该药价格昂贵，很多患者因为难以承受其费用而放弃使用，还有部分患者即使用了这类药物也仍有心肌损害的发生。为探索预防蒽环类药物所引起的心脏毒性的方法，本文采用隔姜灸足三里，取得了较好的效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2013年5月～2015年5月收治的血液系统恶性肿瘤患者30例，其中白血病8例，淋巴瘤18例，多发性骨髓瘤3例，骨髓增生异常综合征1例。男18例、女12例；年龄22～76岁（平均47.6岁）。
纳入标准[1]：①均经骨髓细胞学或组织病理学证实；②无严重内科合并症，无化疗禁忌证，能耐受化疗；③能按计划完成化疗；④依从性好，能按时随访；⑤所有方案均得到海南医学院第一附属医院伦理委员会批准，并得到患者的知情同意。排除标准：不符合上述标准任一条均排除。
1.2 材料与药物
（1）艾条：咸阳仙香药业有限公司生产；（2）注射用右丙亚胺：江苏奥赛康药业股份有限公司出品，国药准字H20061157，250 mg/支；（3）BNP ELISA试剂盒：上海时代生物科技有限公司产品。
1.3 方法
入选病例随机分为三组，每组10例。采用含蒽环类药物的化疗方案，且蒽环类药物累计使用量低于能引发心脏毒性的药物最低剂量。每一病例觀察3个化疗周期，3个周期的药物及剂量必须完全相同。3个周期中，第一组病例依次采用隔姜艾灸-右丙亚胺-艾灸 右丙亚胺；第二组病例采用右丙亚胺-隔姜艾灸-隔姜艾灸 右丙亚胺；第三组病例采用隔姜艾灸 右丙亚胺-隔姜艾灸-右丙亚胺。将所有采用隔姜艾灸、右丙亚胺、隔姜艾灸 右丙亚胺的病例分别定为艾灸组、药物组、艾灸 药物组。艾灸组和艾灸 药物组病例均在化疗前1天开始给予隔姜艾灸双侧足三里穴，每日1次，每次30 min，用至蒽环类药物使用结束当天；药物组病例在每次使用蒽环类药物化疗前30 min用右丙亚胺，用至蒽环类药物使用结束当天；艾灸 药物组病例在隔姜艾灸双侧足三里穴时，同时在使用蒽环类化疗前30 min用右丙亚胺。观察各组的急性及慢性心肌损害情况及血清BNP水平变化。具体方法参见文献[3]。
1.4 疗效观察
1.4.1 急性期：心电图变化及心功能情况比较 急性心脏毒性主要表现在心电图的变化及心功能的改变。心功能分级标准[1]：0 级：正常；Ⅰ级：无症状但又有异常心脏征象；Ⅱ级：短暂的心功能不足，不需治疗；Ⅲ级：有症状，心功能不足，治疗有效；Ⅳ级：有症状，心功能不足，治疗无效[4]。本研究将0～Ⅰ级计为正常心功能，Ⅱ～Ⅳ级计为异常心功能。
1.4.2 慢性期：BNP变化 测定首次化疗前1天、第2周期化疗后第1天、第3周期化疗后第1天的血清BNP水平，采用ELISA法检测。
1.5 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用ANOVA分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分比或率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组心电图变化及心功能情况比较
艾灸组、药物组、艾灸 药物组的心电图变化的发生率分别为33.33%、30.00%和23.33%，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。三组病例的心功能比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 三组血清BNP水平比较
三组患者间的BNP水平，在首次化疗前1天、第2周期和第3周期化疗后第1天，差异均无统计学意义（P>0.05）；各组每周期化疗后的BNP的水平均较首次化疗前升高（P<0.05）。见表3。
3 讨论
蒽环类药物抗肿瘤效果确切，但随着治疗后肿瘤患者生存时间的延长，由此引起的心脏毒性问题也日益受到关注。对蒽环类药物引起心肌损害的原因尚未完全明确，目前认为与活性氧的过量产生、脂质的过氧化反应、DNA的损伤和肿瘤抑制蛋白的累积等有关[5-7]，为预防其对心肌损害的发生，临床上做了很多探索。右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的衍生物，作为Ⅰ类证据被我国2013年版《蒽环类药物心脏毒性防治指南》推荐使用[8]，它主要通过各种酶类及非酶类水解反应，形成可以与游离态铁离子螯合的中间产物右旋丙亚胺活性物ADR-925，减少蒽环-铁螯合物诱导的自由基生成，进而减少了蒽环类药物对心肌的损害[9]。但其价格较昂贵，还有可能加重化疗后骨髓抑制反应，限制了其在临床上的使用。足三里是常用的强壮要穴，素有“若要安，三里常不干”的古训[10]。已有文献报道电针“足三里”穴能够通过激活胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用[11，12]；还有报道，电针足三里对胃肠道疾病的治疗有积极作用[13]并能提高机体的免疫功能[14]；李雨梦等[15]研究表明电针刺激足三里穴可能通过升高血多巴胺水平，抑制肿瘤坏死因子-α产生，清除氧自由基进而达到对心脏的保护作用。 本研究中，采用隔姜艾灸的患者心电图变化及心功能情况与使用右丙亚胺的效果无明显差异，且各组间的血清BNP变化也无统计学意义（P>0.05），提示艾灸足三里在对心肌细胞的保护上，能达到与右丙亚胺的相近效果。
总之，隔姜艾灸足三里，可明显减少肿瘤患者化疗后心肌损害的发生率，其效果与右丙亚胺相近，且艾灸操作简便、经济、副反应小，值得推广。
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[5] Zuppinger C，Timolati F，Suter TM. Pathophysiology and diagnosis of cancer drug induced cardiomyopathy[J]. Cardiovasc Toxicol，2007，7（2）：61-66.
[6] Octavia Y，Tocchetti CG，Gabrielson KL，et al. Doxorubicin-in-duced cardiomyopathy：From molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. J Mol Cell Cardiol，2012，52（6）：1213-1225.
[7] Sterba M，Popelova O，Vavrova A，et al. Oxidative stress，redox signaling，and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. A Antioxid Redox Signal，2013，18（8）：899-929.
[8] Chinese Socitety of Clinical Oncology，Hematology Branch of Chinese Medical Association. The guideline of cardioprotective drug for prevention of anthracycline cardiotoxicity（2013）[J]. Chinese Clinical Oncology，2013，18（10）：925-934.
[9] Gammella E，Maccarinelli F，Buratti P，et al. The role of iron in an-thracycline cardiotoxicity[J]. Front Pharmacol，2014，5（25）：1-6.
[10] 小西. 若要身體安，三里常不干[J]. 老同志之友，2015，2（4）：57.
[11] 李建国，彭周全，杜朝晖，等. 电针足三里激活胆碱能抗炎通路抗大鼠失血性休克的研究[J]. 中国中西医结合急救杂志，2006，13（1）：27-31.
[12] 胡森，宋琪，王磊，等. 电针兴奋胆碱能抗炎通路减轻内毒素引起的细胞因子释放和脏器功能损害[J]. 中国中西医结合急救杂志，2008，15（4）：205-208.
[13] 陈艳，刘诗. 电针足三里对胃肠功能性疾病作用的研究进展[J]. 世界华人消化杂志，2010，19（7）：705-709.
[14] 胡瑞英. 电针足三里、关元通过免疫调控机制治疗脓毒症的临床研究[D]. 广州中医药大学，2014.
[15] 李雨梦，石现，唐富波，等. 电针“足三里”穴激活多巴胺机制减轻肠缺血-再灌注大鼠心肌损伤[J]. 针刺研究，2016，41（3）：197-201.
（收稿日期：2016-07-25）