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【摘 要】GMP在制药领域中深入实施，规范各个制药生产单位生产工作，重点完成质量管理的任务，在管理制药生产的活动中除了完成日常性的质量管理任务，还需做好风险控制。无菌制药企业面临的风险类型更加多样化，其生产期间必须运用大规模型设备，复杂的无菌工艺体系，无菌条件保障要求实现难度相对偏高。本文结合多共线型产品原料药车间的情况，研究质量风险管理工作。
【关键词】多共线生产;无菌制药企业;无菌原料药车间;质量风险管理
风险管理是企业现代管理体系中的重要项目，通过这项管理工作，有助于及时预警各类不同类别的而风险问题，减轻风险现象给企业与社会造成的损失。无菌制药企业在落实质量管理时，必须做好各个生产车间的质量风险管控，在一些无菌制药企业中，可能需要在单个车间中完成多种无菌原料药的生产任务，必须要结合车间的这种情况，精细化质量风险管理工作，高质量完成多共线生产任务。现分析无菌制药企业的多共线生产无菌型原料药车间的相关问题。
1 多共线生产无菌型原料药车间的主要质量风险
共线生产风险主要是来自于药品生產过程与药品自身的质量属性，药品自身质量属性包括毒性状况、理化特征、适应症、配伍禁忌与不良反应等;另一层面的风险为生产过程，具体有工艺技术、环境、设备设施、物料与人员，形成交叉污染的基本要素为空气转移、机械转移、清洁残留与混淆。
设备设施属于高风险因素，存在粒子污染问题，难以彻底清理设备，上一个生产环节产生的产品的残留量超出限制，与下一生产环节中的不同产品形成交叉污染的问题;设施设备还会产生微生物污染问题，同样因为清洁设备方面的问题，形成了污垢与污液的残留，给微生物提供了良好的生长环境，在进行下一种产品生产时将产生微生物污染的问题，此风险同样属于高风险。人员风险属于中级风险，进行更换产品品种清场之后，有工作人员出现了违规的操作，更衣产生失误，使不同品种的药品随之形成微生物或者交叉污染的情况。原辅料属于高级风险因素，会造成微生物污染与粒子污染问题，在粒子污染中，有人员并未遵照要求与规定清除残留物料以及剩余物料，最终导致混用、错用剩余物料以及残留物，形成严重的交叉污染现象，在微生物污染中，未彻底清理所有的残留物料，物料本身具有很差的抑菌控制效果，容易给微生物创造生长条件，污染产品。生产环境属于高级风险因素，造成粒子污染时，主要因为过滤系统形成使用问题，自净时间相对比较短，并没有将处于空调中与车间生产环境中的残留粒子及时消除，带来交叉污染隐患，也会导致微生物未被及时清除，使微生物污染情况加重。工艺技术属于高风险类因素，进行分装操作时，会产生大量的粉尘，这些粉尘在生产工作开展前并未被彻底清除，导致污染问题被遗留到下一个环节中。
另外，还有一些中级风险因素，共线产品中存在一些毒性比较强，当出现交叉污染的情况之后，被污染的产品将形成更高的毒性水平，实际应用期间，出现毒性反应，造成严重用药安全事故;共线产品中还有会带来不良反应的药品，当产生交叉污染时，被污染的产品将在临床使用过程中形成一些新的不良反应，或者不良反应情况加重。
2多共线生产无菌型原料药车间的质量风险管理及其验证实施
通过清洁方法实现质量风险控制目标。
2.1 建立清洁方法
相对于制剂产品，原料药设备中，直接与产品接触的设备表面积一般更大，从而对于清洁程序的设计要求也更高。生产设备的清洁方式可根据设备的自动化程度分为手工清洁、自动在线清洁和半自动清洁。靠常规的CIP系统往往无法做到完全清洗，且CIP系统对于原料设备内表面的每一处的冲洗力度是均匀的，而生产后的物料残留是不均匀分布的，如按照平均冲洗力设计，则可能清洗力度不够，如按照最大残留处设计，则有可能在清洗过程中产生不必要的浪费。所以，以人工清洗结合在线清洗，通常是比较有效的清洁方式。
2.2 清洁方法应用要点与验证情况
建立清洁方法时，首先应考虑采用的清洁剂多共线产品无菌原料药车间的产品水溶性均较好，采用注射用水作为主要的清洁剂是合理的选择。通常而言，在无菌原料药的清洁过程中，应首先考虑选择生产工艺中使用的溶剂作为清洁剂，这样可以避免在清洗过程中引入额外的物质，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。对于水溶性产品生产过程而言，最后使用水作为最终清洁剂是比较常见的。而在非水工艺体系需要考虑选用别的清洁剂，或在清洁过后进行系统脱水。具体的清洗方法需要结合生产工艺确定，对于无菌原料药车间，反应罐体为不锈钢压力容器，带有搅拌，考虑到产品的水溶性较好，采用热注射用水搅拌浸泡，可以有效地对整个系统进行清洗。而对于离心机，单锥干燥器等设备，则 CIP 往往就足以有效地对设备内表面进行清洗。通常对于多产品共线的无菌原料药车间而言，仅设备可以通过清洗达到共用，其余如滤纸（板框过滤器使用）、过滤器（包括除菌过滤器和设备呼吸器所用的过滤器）、滤网（离心机使用）等，应在更换生产品种时予以更换。
由于需要的检测限度与常规的含量或有关物质的检测限度差异较大，需在取样前确认其最小检测限度，并在检测浓度附近确认该方法的线性，通常检测方法应在残留限度计算值1/10的检测限度，并维持良好的线性。若不是直接引用药品的含量方法，则还需要对其专属性、精密度、稳定性、系统适应性等进行详细的方法开发和方法学验证。在确认检验方法有效后，最重要的是对于回收率的确认，具体方法为准备一块与设备表面材质相同的表面以记号笔标出100mm记号笔标出与的区域5块，在每块区域内均匀滴加1mL1块区域内均匀滴加规异戊巴比妥钠试液，自然风干，使单位面积的物质量约为1×10-6g/cm2。然后按照实际取样方法对5个方块进行取样，棉签放入试管，以10mL流动相溶出，5次检验中最低的回收率应大于50%，且结果间的RSD%小于20%方可认为取样方法是有效的。如果回收率偏低，则应考虑在擦拭过程中增加溶剂;如果RSD%偏大，则应对人员的取样动作予以培训。
对于无菌原料药车间而言，大批量生产的情况下一般采用半自动清洗法，清洁验证取样也多为人工取样，人员引起的误差较大是当前清洁验证容易引起失效的主要原因之一。通过失效树分析可以回溯清洁验证失败的可能原因。故应针对产品的特性和车间实际的设备情况，认真进行风险评估后制定详细的验证计划，以确保清洁验证的有效性。
3 结束语
本文结合多产品共线型无菌原料药生产线的基本情况，发现主要的质量风险问题为微生物风险与交叉污染风险，需识别风险并进行质量控制污染，保障最终生产出的无菌原料药的生产质量，通过强有力的质量风险管控措施，提升共线生产活动的可行性，控制高风险问题，逐步降低风险，解决潜在风险现象，以此来实现对最终产品质量的切实保障。无菌企业还需继续把握各个生产车间的情况，强化质量风险控制工作。
参考文献
[1]徐子航. 多共线产品无菌原料药车间的质量风险管理与验证实施[D]. 2017.
[2]姜彬. 质量风险管理在非无菌原料药清洁验证评估中的应用[J]. 中国药师， 2017（12）：187-191.
[3]毛述春. 无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析[J]. 机电信息， 2017， 000（014）：1-4，35.
【关键词】多共线生产;无菌制药企业;无菌原料药车间;质量风险管理
风险管理是企业现代管理体系中的重要项目，通过这项管理工作，有助于及时预警各类不同类别的而风险问题，减轻风险现象给企业与社会造成的损失。无菌制药企业在落实质量管理时，必须做好各个生产车间的质量风险管控，在一些无菌制药企业中，可能需要在单个车间中完成多种无菌原料药的生产任务，必须要结合车间的这种情况，精细化质量风险管理工作，高质量完成多共线生产任务。现分析无菌制药企业的多共线生产无菌型原料药车间的相关问题。
1 多共线生产无菌型原料药车间的主要质量风险
共线生产风险主要是来自于药品生產过程与药品自身的质量属性，药品自身质量属性包括毒性状况、理化特征、适应症、配伍禁忌与不良反应等;另一层面的风险为生产过程，具体有工艺技术、环境、设备设施、物料与人员，形成交叉污染的基本要素为空气转移、机械转移、清洁残留与混淆。
设备设施属于高风险因素，存在粒子污染问题，难以彻底清理设备，上一个生产环节产生的产品的残留量超出限制，与下一生产环节中的不同产品形成交叉污染的问题;设施设备还会产生微生物污染问题，同样因为清洁设备方面的问题，形成了污垢与污液的残留，给微生物提供了良好的生长环境，在进行下一种产品生产时将产生微生物污染的问题，此风险同样属于高风险。人员风险属于中级风险，进行更换产品品种清场之后，有工作人员出现了违规的操作，更衣产生失误，使不同品种的药品随之形成微生物或者交叉污染的情况。原辅料属于高级风险因素，会造成微生物污染与粒子污染问题，在粒子污染中，有人员并未遵照要求与规定清除残留物料以及剩余物料，最终导致混用、错用剩余物料以及残留物，形成严重的交叉污染现象，在微生物污染中，未彻底清理所有的残留物料，物料本身具有很差的抑菌控制效果，容易给微生物创造生长条件，污染产品。生产环境属于高级风险因素，造成粒子污染时，主要因为过滤系统形成使用问题，自净时间相对比较短，并没有将处于空调中与车间生产环境中的残留粒子及时消除，带来交叉污染隐患，也会导致微生物未被及时清除，使微生物污染情况加重。工艺技术属于高风险类因素，进行分装操作时，会产生大量的粉尘，这些粉尘在生产工作开展前并未被彻底清除，导致污染问题被遗留到下一个环节中。
另外，还有一些中级风险因素，共线产品中存在一些毒性比较强，当出现交叉污染的情况之后，被污染的产品将形成更高的毒性水平，实际应用期间，出现毒性反应，造成严重用药安全事故;共线产品中还有会带来不良反应的药品，当产生交叉污染时，被污染的产品将在临床使用过程中形成一些新的不良反应，或者不良反应情况加重。
2多共线生产无菌型原料药车间的质量风险管理及其验证实施
通过清洁方法实现质量风险控制目标。
2.1 建立清洁方法
相对于制剂产品，原料药设备中，直接与产品接触的设备表面积一般更大，从而对于清洁程序的设计要求也更高。生产设备的清洁方式可根据设备的自动化程度分为手工清洁、自动在线清洁和半自动清洁。靠常规的CIP系统往往无法做到完全清洗，且CIP系统对于原料设备内表面的每一处的冲洗力度是均匀的，而生产后的物料残留是不均匀分布的，如按照平均冲洗力设计，则可能清洗力度不够，如按照最大残留处设计，则有可能在清洗过程中产生不必要的浪费。所以，以人工清洗结合在线清洗，通常是比较有效的清洁方式。
2.2 清洁方法应用要点与验证情况
建立清洁方法时，首先应考虑采用的清洁剂多共线产品无菌原料药车间的产品水溶性均较好，采用注射用水作为主要的清洁剂是合理的选择。通常而言，在无菌原料药的清洁过程中，应首先考虑选择生产工艺中使用的溶剂作为清洁剂，这样可以避免在清洗过程中引入额外的物质，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。对于水溶性产品生产过程而言，最后使用水作为最终清洁剂是比较常见的。而在非水工艺体系需要考虑选用别的清洁剂，或在清洁过后进行系统脱水。具体的清洗方法需要结合生产工艺确定，对于无菌原料药车间，反应罐体为不锈钢压力容器，带有搅拌，考虑到产品的水溶性较好，采用热注射用水搅拌浸泡，可以有效地对整个系统进行清洗。而对于离心机，单锥干燥器等设备，则 CIP 往往就足以有效地对设备内表面进行清洗。通常对于多产品共线的无菌原料药车间而言，仅设备可以通过清洗达到共用，其余如滤纸（板框过滤器使用）、过滤器（包括除菌过滤器和设备呼吸器所用的过滤器）、滤网（离心机使用）等，应在更换生产品种时予以更换。
由于需要的检测限度与常规的含量或有关物质的检测限度差异较大，需在取样前确认其最小检测限度，并在检测浓度附近确认该方法的线性，通常检测方法应在残留限度计算值1/10的检测限度，并维持良好的线性。若不是直接引用药品的含量方法，则还需要对其专属性、精密度、稳定性、系统适应性等进行详细的方法开发和方法学验证。在确认检验方法有效后，最重要的是对于回收率的确认，具体方法为准备一块与设备表面材质相同的表面以记号笔标出100mm记号笔标出与的区域5块，在每块区域内均匀滴加1mL1块区域内均匀滴加规异戊巴比妥钠试液，自然风干，使单位面积的物质量约为1×10-6g/cm2。然后按照实际取样方法对5个方块进行取样，棉签放入试管，以10mL流动相溶出，5次检验中最低的回收率应大于50%，且结果间的RSD%小于20%方可认为取样方法是有效的。如果回收率偏低，则应考虑在擦拭过程中增加溶剂;如果RSD%偏大，则应对人员的取样动作予以培训。
对于无菌原料药车间而言，大批量生产的情况下一般采用半自动清洗法，清洁验证取样也多为人工取样，人员引起的误差较大是当前清洁验证容易引起失效的主要原因之一。通过失效树分析可以回溯清洁验证失败的可能原因。故应针对产品的特性和车间实际的设备情况，认真进行风险评估后制定详细的验证计划，以确保清洁验证的有效性。
3 结束语
本文结合多产品共线型无菌原料药生产线的基本情况，发现主要的质量风险问题为微生物风险与交叉污染风险，需识别风险并进行质量控制污染，保障最终生产出的无菌原料药的生产质量，通过强有力的质量风险管控措施，提升共线生产活动的可行性，控制高风险问题，逐步降低风险，解决潜在风险现象，以此来实现对最终产品质量的切实保障。无菌企业还需继续把握各个生产车间的情况，强化质量风险控制工作。
参考文献
[1]徐子航. 多共线产品无菌原料药车间的质量风险管理与验证实施[D]. 2017.
[2]姜彬. 质量风险管理在非无菌原料药清洁验证评估中的应用[J]. 中国药师， 2017（12）：187-191.
[3]毛述春. 无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析[J]. 机电信息， 2017， 000（014）：1-4，35.