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【摘 要】目的：了解注射用重組人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（以下简称益赛普）对绝经后女性类风湿关节炎（RA）患者血清性激素水平的影响，探讨性激素在绝经后女性RA中的临床意义。方法：选取绝经后女性RA患者65例作为RA组，健康体检者65例作为健康对照组。采用微粒子化学发光法测定2组血清睾酮（T）、雌二醇（E2）水平，计算E2/T比值，评估其与红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、DAS28评分、健康评估问卷（HAQ）等指标的相关性。RA组给予皮下注射益赛普，每次25 mg，每周2次，1个疗程12周。比较治疗前后E2、T水平，E2/T比值及临床指标的变化。结果：RA组血清E2水平及E2/T比值显著高于健康对照组（P < 0.05）；2组血清T水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗前，RA患者E2水平、E2/T分别与ESR（r = 0.688，P = 0.000；r = 0.722，P = 0.000）、CRP（r = 0.499，P = 0.000；r = 0.505，P = 0.000）、DAS28（r = 0.756，P = 0.000；r = 0.413，P = 0.001）、HAQ（r = 0.603，P = 0.000；r = 0.416，P = 0.001）呈正相关性。RA组经益赛普治疗后，血清E2水平、E2/T比值显著低于治疗前（P < 0.05）。结论：血清性激素水平变化及雌雄激素比值失调可能参与了绝经后女性RA的发病，可能作为评估RA活动的指标。益赛普治疗可促进绝经后女性RA患者性激素水平及雌雄激素比值的恢复。
【关键词】 关节炎，类风湿；雌雄激素比值；重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；疾病活动
【ABSTRACT】Objective：To investigate the effect of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：Igg Fc Fusion Protein for Injection（Yi Sai Pu）on serum sex hormone levels in postmenopausal women with rheumatoid arthritis（RA）and to explore its clinical significance.Methods：The RA group was established by 65 cases of postmenopausal women with RA and the control group was composed of 65 healthy volunteers.The levels of estradiol（E2）and testosterone（T）in serum were measured by microparticle chemiluminescence，and the ratio of E2/T was calculated，whose correlation with ESR，CRP，DAS28 scores and HAQ indexes was evaluated.The RA group was given subcutaneous injection of 25 mg of Yi Sai Pu twice a week for 12 weeks.The changes of T and E2 levels，E2/T ratios and clinical indicators were compared before and after treatment.Results：The serum level of E2 and the ratio of E2/T in the RA group were significantly higher than those in the control group（P < 0.05），and there was no significant difference in the level of serum T in the two groups（P > 0.05）.Before treatment，E2 and E2/T were positively correlated with ESR（r = 0.688，P = 0.000；r = 0.722，P = 0.000），CRP（r = 0.499，P = 0.000；r = 0.505，P = 0.000），DAS28（r = 0.756，P = 0.000；r = 0.413，P = 0.001），HAQ（r = 0.603，P = 0.000；r = 0.416，P = 0.001）of the RA patients.After treatment with Yi Sai Pu，the E2 level and E2/T ratio in group RA were significantly lower than those before treatment（P < 0.05）.Conclusion：Changes of serum sex hormone levels and the imbalance of sex hormone ratio may be involved in the pathogenesis of RA in postmenopausal women，and may be used as an indicator of RA activity.Yi Sai Pu can promote the recovery of sex hormones and the ratio of sex hormones in postmenopausal women with RA. 【Keywords】 arthritis，rheumatoid；sex hormone ratio；Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion Protein for Injection；disease activity
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫病，为世界上导致残疾的主要疾病。RA以女性多发，其患病率约为男性的2～3倍。相较于男性患者，女性RA患者疾病进展快，疾病活动度高[1]。RA的发病机制目前尚不明确，女性RA患者的高患病率，孕期病情缓解，产后易复发，以及围绝经期的发病高峰等因素均提示性激素在RA的发病中发挥重要的作用[2]。
体内外试验均表明肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可影响性激素的代谢[3]。有学者研究发现，性激素水平及比例失衡与男女RA的疾病活动具有一定的相关性[4]。TNF-α抑制剂已在RA的临床治疗中广泛应用，能够显著降低RA的活动度；但其对患者性激素水平是否有影响，目前国内外文献还鲜见报道。本研究通过观察注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（以下简称益赛普）对绝经后女性RA患者血清性激素水平的影响，旨在进一步探讨性激素在绝经后女性RA中的临床意义。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2009年8月至2013年3月在郑州人民医院风湿免疫科就诊的门诊及住院绝经后女性RA患者65例为RA组，同时选取65例健康体检者为健康对照组，均为绝经后女性，年龄、停经时间、体质量指数（BMI指数）等指标与RA组相匹配，无激素类药物、调节脂代谢药物的用药史。
1.2 诊断标准 按照1987年美国风湿病学会（ACR）制订的RA分类标准。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②病情处于活动期，符合活动期DAS28评分；③患者均已服用稳定剂量的改善病情抗风湿药（DMARDs）至少4周；④近3个月内未用过任何治疗RA的生物制剂；⑤筛选时如果正在服用非甾体抗炎药（NSAIDs），则剂量至少稳定4周；如果正在服用糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10 mg至少4周，在观察期维持剂量不变；⑥签署知情同意书。
1.4 排除标准 ①合并其他结缔组织病者；②有药物过敏史或过敏体质者；③有严重心、肺、肝、肾和胃、十二指肠溃疡病变者；④稳定期患者；⑤既
往或现行结核感染者；⑥运用性激素替代物及调节脂代谢药物者；⑦运用雷公藤多苷及环磷酰胺者；⑧有内分泌疾病史者；⑨有卵巢及子宫切除史者。
2 方 法
2.1 治療方法 RA组给予益赛普（上海中信国健药业股份有限公司，生产批号20090203，20110806，规格25 mg）皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次间隔3～4 d，1个疗程共12周。
2.2 试验方法 采集RA组患者治疗前后及健康对照者的晨起空腹静脉血，经离心处理后分离血清，采取微粒子化学发光法测定血清雌二醇（E2）、睾酮（T）水平（美国贝克曼DXI800，试剂盒由美国贝克曼公司提供），采用透射比浊法测定C-反应蛋白（CRP，日立7600型全自动生化分析仪），采用Westergren法测定ESR。采用DAS28评分评估RA组患者治疗前后疾病活动度，包括关节压痛数、关节肿胀数、红细胞沉降率（ESR）、患者对整体健康状态的评价。采用健康评估问卷（HAQ）评分对治疗前后患者的生存质量进行评分。
2.3 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验；相关分析采用Spearman双变量相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 一般情况 RA组患者年龄平均（59.12±11.25）岁，发病年龄平均（50.37±8.01）岁，病程平均（7.33±10.16）年，停经时间平均（8.31±8.10）年，BMI指数平均（21.61±3.02）kg·m-2。
其中4例试验过程中脱失（2例未随访，2例治疗期间因经济原因停用益赛普）。健康对照组年龄平均（58.42±9.33）岁，停经时间平均（9.41±7.20）年，BMI指数平均（22.92±3.41） kg·m-2。2组在年龄、停经时间、BMI指数等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
3.2 2组血清E2、T水平及E2/T比值比较 RA组血清E2水平及E2/T比值高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。RA组血清T水平与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
3.3 治疗前RA组E2、E2/T与临床指标的相关性 治疗前，RA组血清E2、E2/T与ESR、CRP、DAS28、HAQ呈正相关性（P < 0.01）。见表2。
3.4 RA组患者治疗前后各项临床及实验室指标比较 治疗后，RA组E2、ESR、CRP水平，DAS28、HAQ评分及E2/T比值较治疗前降低（P < 0.05）；但血清T水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3.5 安全性评价 RA组出现不良反应者14例，发生率为23%，主要不良反应为注射部位皮肤反应（15%），表现为注射局部皮肤红、肿、硬结、瘙痒，多为一过性或短暂性，无需治疗；其次为上呼吸道感染（8%）。无发生严重不良事件及因不良反应退出及死亡病例。
4 讨 论
RA发病机制复杂，免疫调节异常在其发病中发挥重要作用。研究发现，免疫系统中多种细胞均具有功能性的性激素受体。相较于男性，女性的免疫反应更强，其淋巴细胞及单核细胞具有更强的抗原呈递活性及促有丝分裂反应。以上现象提示性激素具有免疫调节作用[5]。研究证实，雄激素是天然的抗炎激素，参与辅助性T细胞1（Th1）/Th2的平衡调节，促进Th2细胞因子的分泌。雌激素对不同的免疫细胞有不同的影响[6-7]。既能减轻T细胞介导的免疫反应，抑制自然杀伤细胞介导的细胞毒性和粒细胞的炎症反应，又能够刺激B细胞，促进免疫球蛋白和抗体的产生。性激素通过免疫调节的方式参与了RA的发病，滑膜巨噬细胞和单核细胞均可见性激素受体。雌激素能够促进RA滑膜细胞分泌基质金属蛋白酶及白细胞介素（IL）-6，拮抗雌激素能够抑制滑膜巨噬细胞向树突细胞的分化。炎性细胞因子作用于芳香化酶可引起雌雄激素比例失衡，进而导致免疫抑制能力下降，诱导RA的发病。 本研究发现，绝经后女性RA患者血清E2水平、E2/T比值明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。此结果与MACHO等[8]研究结论相一致。CASTAGNETTA等[9]在男女RA患者关节滑液中亦发现雌激素及雌雄激素比值明显上升。上述结果提示，性激素水平及雌雄激素比例失调可能是导致绝经后女性RA患者发病的因素之一。CUTOLO等[10]研究发现，男性RA患者血清及滑液中T的比值均低于健康对照组。本研究发现，绝经后女性RA患者血清T水平较健康对照组降低，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑与以下因素有关：①女性雄激素水平明显低于男性；②与研究入组例数或种族差异有关。进一步研究发现，E2、E2/T比值与炎症指标、RA活动评分及生活质量评分呈正相关性，提示雌激素水平及雌雄激素比值变化可能作为评价绝经后女性RA活动度的指标。瑞典学者发现，血清E2水平与RA的疾病活动呈正相关性[11]。当然，该结论尚需多中心、大样本的研究进一步证实。
绝经后女性E2主要由外周T在芳香化酶作用下转化而成。研究证实，TNF-α及IL-6能够增加芳香化酶的活性，调节性激素的产生及转化[12]。本研究发现，益赛普治疗后RA患者ESR、CRP等炎症指标均明显下降，DAS28评分及HAQ评分亦下降，与连超峰等[13-14]的研究结论基本一致。经过12周的益赛普治疗，绝经后女性RA患者雌激素、雌雄激素比值均较治疗前明显下降，推测TNF-α可能通过增加芳香化酶的活性，影响了绝经后RA患者性激素的代謝，而益赛普能够拮抗这一作用。STRAUB等[15]亦发现，IL-6拮抗剂能够抑制RA患者芳香化酶的活性，引起雌酮与雄烯二酮的比值下降。笔者发现，治疗后T水平较前有升高趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑可能与入组患者例数较少及观察疗程较短有关。
需要指出的是，本研究存在入组病例数较少，未设立治疗对照组等不足。在RA治疗中不仅有益赛普，还包括了部分DMARDs、NSAIDs，虽然上述药物对性激素水平无明确影响，且试验前后上述药物剂量稳定不变；但该研究证据等级较低，其结果尚需大规模、前瞻、对照研究证实。
综上所述，血清雌激素水平、雌雄激素比值在绝经后女性RA患者中升高，与炎症指标、疾病活动评分、生活质量评分呈正相关。推测血清性激素水平变化及雌雄激素比值失调可能参与了绝经后女性RA的发病，可能作为评估RA活动的判断指标。益赛普治疗可促进绝经后女性RA患者性激素水平及雌雄激素比值的恢复。
5 参考文献
[1] SOKKA T，TOLOZA S，CUTOLO M，et al.Women，men，and rheumatoid arthritis：analyses of disease activity，disease characteristics，and treatments in the QUEST-RA study[J].Arthritis Res Ther，2009，11（1）：R7.
[2] YAEL A，DOLHAIN RJ，HAZES JM.Disease activity or remission of rheumatoid arthritis before，during and following pregnancy[J].Curr Opin Rheumatol，2014，26（3）：329-333.
[3] SIM? R，BARBOSA-DESONGLES A，LECUBE A，et al.Potential Role of Tumor Necrosis Factor-α in Downregulating Sex Hormone-Binding Globulin[J].Diabetes，2012，61（2）：372-382.
[4] GOSSEC L，BARO-RIBA J，BOZONNAT MC，et al.Influence of sex on disease severity in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2005，32（8）：1448-1451.
[5] KOVATS S.Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling pathways[J].Cell Immunol，2015，294（2）：63-69.
[6] KISSICK HT，SANDA MG，DUNN LK，et al.Androgens alter T-cell immunity by inhibiting T-helper 1 differentiation[J].Proc Natl Acad Sci，2014，111（27）：9887-9892.
[7] NADKARNI S，MCARTHUR S.Oestrogen and immunomodulation：new mechanisms that impact on peripheral and central immunity[J].Curr Opin Pharmacol，2013，13（4）：576-581.
[8] MACHO L，ROVENSK? J，R?DIKOV? Z，et al.Levels of hormones in plasma and in synovial fluid of knee joint of patients with rheumatoid arthritis[J].Cas Lek Cesk，2007，146（3）：292-296.
[9] CASTAGNETTA LA，CARRUBA G，GRANATA OM，et al.Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2003，30（12）：2597-2605. [10] CUTOLO M.Androgens in rheumatoid arthritis：when are they effectors？[J].Arthritis Res Ther，2009，11（5）：126.
[11] TENGSTRAND B，CARLSTR?M K，FELL?NDER-TSAI L，et al.Abnormal levels of serum dehydroepiandrosterone，estrone，and estradiol in men with rheumatoid arthritis：high correlation between serum estradiol and current degree of inflammation[J].J Rheumatol，2003，30（11）：2338-2343.
[12] TO SQ，KNOWER KC，CLYNE CD.NFκB and MAPK signalling pathways mediate TNFα-induced Early Growth Response gene transcription leading to aromatase expression[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，433（1）：96-101.
[13] 连超峰，张奉春.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗體融合蛋白治疗中重度早期类风湿关节炎和活动性脊柱关节炎的中国患者的临床观察[J].中华风湿病学杂志，2016，20（2）：106-111.
[14] 刘小军，冯艳广，王俊丽，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎15例[J].风湿病与关节炎，2013，2（8）：33-35.
[15] STRAUB RH，H?RLE P，YAMANA S，et al.Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy favors adrenal androgen secretion in patients with rheumatoid arthritis：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Arthritis Rheum，2006，54（6）：1778-1785.
【关键词】 关节炎，类风湿；雌雄激素比值；重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；疾病活动
【ABSTRACT】Objective：To investigate the effect of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：Igg Fc Fusion Protein for Injection（Yi Sai Pu）on serum sex hormone levels in postmenopausal women with rheumatoid arthritis（RA）and to explore its clinical significance.Methods：The RA group was established by 65 cases of postmenopausal women with RA and the control group was composed of 65 healthy volunteers.The levels of estradiol（E2）and testosterone（T）in serum were measured by microparticle chemiluminescence，and the ratio of E2/T was calculated，whose correlation with ESR，CRP，DAS28 scores and HAQ indexes was evaluated.The RA group was given subcutaneous injection of 25 mg of Yi Sai Pu twice a week for 12 weeks.The changes of T and E2 levels，E2/T ratios and clinical indicators were compared before and after treatment.Results：The serum level of E2 and the ratio of E2/T in the RA group were significantly higher than those in the control group（P < 0.05），and there was no significant difference in the level of serum T in the two groups（P > 0.05）.Before treatment，E2 and E2/T were positively correlated with ESR（r = 0.688，P = 0.000；r = 0.722，P = 0.000），CRP（r = 0.499，P = 0.000；r = 0.505，P = 0.000），DAS28（r = 0.756，P = 0.000；r = 0.413，P = 0.001），HAQ（r = 0.603，P = 0.000；r = 0.416，P = 0.001）of the RA patients.After treatment with Yi Sai Pu，the E2 level and E2/T ratio in group RA were significantly lower than those before treatment（P < 0.05）.Conclusion：Changes of serum sex hormone levels and the imbalance of sex hormone ratio may be involved in the pathogenesis of RA in postmenopausal women，and may be used as an indicator of RA activity.Yi Sai Pu can promote the recovery of sex hormones and the ratio of sex hormones in postmenopausal women with RA. 【Keywords】 arthritis，rheumatoid；sex hormone ratio；Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion Protein for Injection；disease activity
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫病，为世界上导致残疾的主要疾病。RA以女性多发，其患病率约为男性的2～3倍。相较于男性患者，女性RA患者疾病进展快，疾病活动度高[1]。RA的发病机制目前尚不明确，女性RA患者的高患病率，孕期病情缓解，产后易复发，以及围绝经期的发病高峰等因素均提示性激素在RA的发病中发挥重要的作用[2]。
体内外试验均表明肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可影响性激素的代谢[3]。有学者研究发现，性激素水平及比例失衡与男女RA的疾病活动具有一定的相关性[4]。TNF-α抑制剂已在RA的临床治疗中广泛应用，能够显著降低RA的活动度；但其对患者性激素水平是否有影响，目前国内外文献还鲜见报道。本研究通过观察注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（以下简称益赛普）对绝经后女性RA患者血清性激素水平的影响，旨在进一步探讨性激素在绝经后女性RA中的临床意义。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2009年8月至2013年3月在郑州人民医院风湿免疫科就诊的门诊及住院绝经后女性RA患者65例为RA组，同时选取65例健康体检者为健康对照组，均为绝经后女性，年龄、停经时间、体质量指数（BMI指数）等指标与RA组相匹配，无激素类药物、调节脂代谢药物的用药史。
1.2 诊断标准 按照1987年美国风湿病学会（ACR）制订的RA分类标准。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②病情处于活动期，符合活动期DAS28评分；③患者均已服用稳定剂量的改善病情抗风湿药（DMARDs）至少4周；④近3个月内未用过任何治疗RA的生物制剂；⑤筛选时如果正在服用非甾体抗炎药（NSAIDs），则剂量至少稳定4周；如果正在服用糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10 mg至少4周，在观察期维持剂量不变；⑥签署知情同意书。
1.4 排除标准 ①合并其他结缔组织病者；②有药物过敏史或过敏体质者；③有严重心、肺、肝、肾和胃、十二指肠溃疡病变者；④稳定期患者；⑤既
往或现行结核感染者；⑥运用性激素替代物及调节脂代谢药物者；⑦运用雷公藤多苷及环磷酰胺者；⑧有内分泌疾病史者；⑨有卵巢及子宫切除史者。
2 方 法
2.1 治療方法 RA组给予益赛普（上海中信国健药业股份有限公司，生产批号20090203，20110806，规格25 mg）皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次间隔3～4 d，1个疗程共12周。
2.2 试验方法 采集RA组患者治疗前后及健康对照者的晨起空腹静脉血，经离心处理后分离血清，采取微粒子化学发光法测定血清雌二醇（E2）、睾酮（T）水平（美国贝克曼DXI800，试剂盒由美国贝克曼公司提供），采用透射比浊法测定C-反应蛋白（CRP，日立7600型全自动生化分析仪），采用Westergren法测定ESR。采用DAS28评分评估RA组患者治疗前后疾病活动度，包括关节压痛数、关节肿胀数、红细胞沉降率（ESR）、患者对整体健康状态的评价。采用健康评估问卷（HAQ）评分对治疗前后患者的生存质量进行评分。
2.3 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验；相关分析采用Spearman双变量相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 一般情况 RA组患者年龄平均（59.12±11.25）岁，发病年龄平均（50.37±8.01）岁，病程平均（7.33±10.16）年，停经时间平均（8.31±8.10）年，BMI指数平均（21.61±3.02）kg·m-2。
其中4例试验过程中脱失（2例未随访，2例治疗期间因经济原因停用益赛普）。健康对照组年龄平均（58.42±9.33）岁，停经时间平均（9.41±7.20）年，BMI指数平均（22.92±3.41） kg·m-2。2组在年龄、停经时间、BMI指数等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
3.2 2组血清E2、T水平及E2/T比值比较 RA组血清E2水平及E2/T比值高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。RA组血清T水平与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
3.3 治疗前RA组E2、E2/T与临床指标的相关性 治疗前，RA组血清E2、E2/T与ESR、CRP、DAS28、HAQ呈正相关性（P < 0.01）。见表2。
3.4 RA组患者治疗前后各项临床及实验室指标比较 治疗后，RA组E2、ESR、CRP水平，DAS28、HAQ评分及E2/T比值较治疗前降低（P < 0.05）；但血清T水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3.5 安全性评价 RA组出现不良反应者14例，发生率为23%，主要不良反应为注射部位皮肤反应（15%），表现为注射局部皮肤红、肿、硬结、瘙痒，多为一过性或短暂性，无需治疗；其次为上呼吸道感染（8%）。无发生严重不良事件及因不良反应退出及死亡病例。
4 讨 论
RA发病机制复杂，免疫调节异常在其发病中发挥重要作用。研究发现，免疫系统中多种细胞均具有功能性的性激素受体。相较于男性，女性的免疫反应更强，其淋巴细胞及单核细胞具有更强的抗原呈递活性及促有丝分裂反应。以上现象提示性激素具有免疫调节作用[5]。研究证实，雄激素是天然的抗炎激素，参与辅助性T细胞1（Th1）/Th2的平衡调节，促进Th2细胞因子的分泌。雌激素对不同的免疫细胞有不同的影响[6-7]。既能减轻T细胞介导的免疫反应，抑制自然杀伤细胞介导的细胞毒性和粒细胞的炎症反应，又能够刺激B细胞，促进免疫球蛋白和抗体的产生。性激素通过免疫调节的方式参与了RA的发病，滑膜巨噬细胞和单核细胞均可见性激素受体。雌激素能够促进RA滑膜细胞分泌基质金属蛋白酶及白细胞介素（IL）-6，拮抗雌激素能够抑制滑膜巨噬细胞向树突细胞的分化。炎性细胞因子作用于芳香化酶可引起雌雄激素比例失衡，进而导致免疫抑制能力下降，诱导RA的发病。 本研究发现，绝经后女性RA患者血清E2水平、E2/T比值明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。此结果与MACHO等[8]研究结论相一致。CASTAGNETTA等[9]在男女RA患者关节滑液中亦发现雌激素及雌雄激素比值明显上升。上述结果提示，性激素水平及雌雄激素比例失调可能是导致绝经后女性RA患者发病的因素之一。CUTOLO等[10]研究发现，男性RA患者血清及滑液中T的比值均低于健康对照组。本研究发现，绝经后女性RA患者血清T水平较健康对照组降低，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑与以下因素有关：①女性雄激素水平明显低于男性；②与研究入组例数或种族差异有关。进一步研究发现，E2、E2/T比值与炎症指标、RA活动评分及生活质量评分呈正相关性，提示雌激素水平及雌雄激素比值变化可能作为评价绝经后女性RA活动度的指标。瑞典学者发现，血清E2水平与RA的疾病活动呈正相关性[11]。当然，该结论尚需多中心、大样本的研究进一步证实。
绝经后女性E2主要由外周T在芳香化酶作用下转化而成。研究证实，TNF-α及IL-6能够增加芳香化酶的活性，调节性激素的产生及转化[12]。本研究发现，益赛普治疗后RA患者ESR、CRP等炎症指标均明显下降，DAS28评分及HAQ评分亦下降，与连超峰等[13-14]的研究结论基本一致。经过12周的益赛普治疗，绝经后女性RA患者雌激素、雌雄激素比值均较治疗前明显下降，推测TNF-α可能通过增加芳香化酶的活性，影响了绝经后RA患者性激素的代謝，而益赛普能够拮抗这一作用。STRAUB等[15]亦发现，IL-6拮抗剂能够抑制RA患者芳香化酶的活性，引起雌酮与雄烯二酮的比值下降。笔者发现，治疗后T水平较前有升高趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑可能与入组患者例数较少及观察疗程较短有关。
需要指出的是，本研究存在入组病例数较少，未设立治疗对照组等不足。在RA治疗中不仅有益赛普，还包括了部分DMARDs、NSAIDs，虽然上述药物对性激素水平无明确影响，且试验前后上述药物剂量稳定不变；但该研究证据等级较低，其结果尚需大规模、前瞻、对照研究证实。
综上所述，血清雌激素水平、雌雄激素比值在绝经后女性RA患者中升高，与炎症指标、疾病活动评分、生活质量评分呈正相关。推测血清性激素水平变化及雌雄激素比值失调可能参与了绝经后女性RA的发病，可能作为评估RA活动的判断指标。益赛普治疗可促进绝经后女性RA患者性激素水平及雌雄激素比值的恢复。
5 参考文献
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