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[摘要]目的探讨垂体癌病人的预后影响因素。方法从NCDB数据库中检索并筛选了106例垂体癌病人的临床数据，清洗并整理数据。采用单因素和多因素Cox回归分析筛选垂体癌的临床预后因素，并用生存分析进行验证。结果单因素Cox回归分析显示，年龄、种族、治疗方式、肿瘤是否转移、瘤灶数目等是垂体癌病人可能预后因素（χ2=3.18～11.90，P<0.1）。多因素Cox回归分析显示，年龄、种族、瘤灶数目、治疗方式以及肿瘤是否转移等是垂体癌病人预后独立影响因素。生存分析显示，年龄<60岁、单个瘤灶、白人、手术治疗、未发生转移病人的生存率与年龄≥60岁、多个瘤灶、非白人、其他治疗方式治疗、发生转移病人相比显著增高（χ2=3.76～15.22，P<0.05）。结论年龄、种族、瘤灶数目、肿瘤转移情况和治疗方式等是垂体癌病人的独立预后因素。
[关键词]垂体肿瘤;预后;危险因素;回归分析;存活率分析
[中图分类号]R736.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）01-0043-04
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the influencing factors for the prognosis of patients with pituitary carcinoma. MethodsThe clinical data of 106 patients with pituitary carcinoma were retrieved and screened from NCDB database. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to screen out the prognostic factors for pituitary carcinoma， and a survival ana-lysis was used for verification. ResultsThe univariate Cox regression analysis showed that age， race， treatment modality， pre-sence or absence of tumor metastasis， and number of tumor lesions were possible prognostic factors for patients with pituitary carcinoma （χ2=3.18-11.90，P<0.1）. The multivariate Cox regression analysis showed that age， race， number of tumor lesions， treatment modality， and presence or absence of tumor metastasis were independent influencing factors for the prognosis of patients with pituitary carcinoma. The survival analysis showed that the patients with an age of <60 years， single tumor lesion， Caucasian， and surgery or surgery combined with radiochemotherapy had a significant increase in survival rate compared with those with an age of ≥60 years， multiple tumor lesions， non-Caucasian， and other treatment modalities （χ2=3.76-15.22，P<0.05）. ConclusionAge， race， number of tumor lesions， tumor metastasis， and treatment modality are independent prognostic factors for patients with pituitary carcinoma.
[KEY WORDS]pituitary neoplasms; prognosis; risk factors; regression analysis; survival analysis
垂體肿瘤是指发生于脑垂体的肿瘤，约占颅内肿瘤的15%[1]。目前，垂体腺瘤为最常见的垂体肿瘤，被定义为良性肿瘤，在人群中的发病率较高[2]。而垂体癌极为罕见，仅占所有垂体肿瘤的0.1%～0.2%[3]。垂体癌恶性程度极高，具有恶性肿瘤的一般特征，通常表现为颅外远处转移，如肝转移、椎体转移和胸腔转移等[3-5]。垂体癌临床预后极差，据报道约50%的病人在诊断后生存时间不到1年[6-7]。然而，由于垂体癌发病率极低，病人数量非常有限，这极大地限制了垂体癌临床研究的开展。目前，国内外有关垂体癌的临床研究多以病例报道、影像学描述及小样本观察为主，而这些研究缺乏统计效能，循证医学证据级别极低，很难推断、识别影响垂体癌病人生存的因素和明确最佳的临床治疗策略。因此，本研究旨在通过分析来自NCDB数据库中106例垂体癌病人的临床治疗及随访资料，探讨影响垂体癌病人临床预后的因素，为临床治疗垂体癌提供科学依据。
1资料与方法
1.1资料来源
检索NCDB数据库1976年6月—2016年4月期间所有垂体癌病人的临床治疗及生存随访资料，共检索到163例病人，根据纳入及排除标准有57例不符合要求，最终纳入106例病人。资料收集符合临床研究伦理学要求和规范，主要内容包括病人的一般资料（年龄、性别和种族）、肿瘤特征资料（肿瘤大小、数目和转移情况）、临床治疗资料（手术治疗、放疗、化疗）以及随访资料（病人最终生存状态和生存时间）。106例病人中，男56例，女50例;<60岁55例，≥60岁51例;白人72例，黑人29例，其他人种5例;肿瘤单发102例，多发4例。 1.2纳入与排除标准
纳入标准为：①国际肿瘤疾病编码（ICD-O-3，8724）标注为垂體癌，且经病理确诊;②死亡原因为垂体癌;③随访数据中有生存时间。排除标准：①随访数据信息缺失;②治疗信息缺失。
1.3研究方法
采用单因素Cox回归分析对年龄、性别、种族、瘤灶数目、肿瘤直径、治疗方式以及是否转移等变量进行单因素分析，以P<0.1为差异有统计学意义筛选影响病人生存的可能预后因素;然后将单因素Cox分析中所有可能预后因素纳入多因素Cox回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义筛选病人的独立预后因素。采用Log-rank检验对所有独立预后因素进生存分析，通过绘制Kaplan-Meier曲线比较不同分层的独立预后因素对病人生存的影响。生存分析过程中，所有连续性变量均通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估确定最佳临界值[8]，并根据最佳临界值进行分层。所有数据均采用IBM SPSS 22.0软件进行统计处理。
2结果
2.1单因素分析
单因素Cox回归分析显示，年龄、种族、治疗方式、肿瘤是否转移、瘤灶数目等是垂体癌病人可能的预后因素（χ2=3.18～11.90，P<0.1），而性别、肿瘤直径差异无统计学意义（P>0.1）。见表1。
2.2多因素分析
多因素Cox回归分析显示，年龄、种族、瘤灶数目、治疗方式以及肿瘤是否转移等是垂体癌病人预后的独立影响因素。见表2。
2.3生存分析
年龄≥60岁垂体癌病人的生存率低于年龄<60岁的病人，差异具有统计学意义（χ2=4.85，P<0.05）;白人垂体癌病人的生存率高于非白人病人，差异有统计学意义（χ2=7.68，P<0.05）;多个瘤灶垂体癌病人的生存率低于单个瘤灶病人，差异有统计学意义（χ2=4.56，P<0.05）;采取手术治疗垂体癌病人的生存率显著高于采取其他方式治疗的病人（χ2=10.76，P<0.05），而采取其他方式治疗病人的生存率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;发生转移的垂体癌病人生存率低于未转移病人，差异具有显著性（χ2=15.22，P<0.05）。见图1。
3讨论
垂体肿瘤是常见的颅内肿瘤之一，在世界范围内发病率约为1‰[9]。大部分垂体肿瘤被认为是良性肿瘤。然而，大量证据表明，这些良性垂体肿瘤往往具有恶性倾向，随着时间的推移，部分肿瘤表现出侵袭性，出现邻近组织局部浸润性生长甚至颅外转移，但发生转移的具体机制仍不清楚[10]。根据欧洲神经内分泌肿瘤协会的分类，这部分发生远处转移的肿瘤被定义为垂体癌[11]。垂体癌发病率极低，但恶性程度高，预后极差。据报道，垂体癌1年存活率不足40%，中位生存时间约为2年[12]。此外，垂体癌复发率极高，目前的治疗手段无法有效控制肿瘤生长和复发[13]。由于垂体癌发病率极低，有关垂体癌的临床资料非常有限。目前尚无垂体癌长期生存的报道，影响垂体癌病人生存的因素尚不清楚。本研究旨在探讨影响垂体癌病人预后的因素，为其临床治疗提供科学依据。
本研究通过检索NCDB数据库共纳入106例垂体癌病人，纳入分析的研究因素包括病人年龄、性别、种族、瘤灶数目、肿瘤直径、肿瘤是否转移和治疗方式（包括手术治疗、放疗、手术联合放疗、放疗联合化疗及手术联合放化疗）等。单因素回归分析显示，病人年龄、种族、治疗方式、肿瘤是否转移、瘤灶数目等是垂体癌病人可能预后因素，而病人性别及肿瘤直径差异无统计学意义。多因素回归分析显示，病人年龄、种族、瘤灶数目、治疗方式和肿瘤有无转移等是垂体癌病人独立预后因素。对独立预后因素进行生存分析显示，年龄≥60岁垂体癌病人的生存率较年龄<60岁病人显著降低，与多因素Cox回归分析结果一致，也与有关文献报道的结果一致[14]。此外，非白人病人的生存率显著低于白人病人，这也与有关文献报道一致[13]。表明高龄（年龄≥60岁）及非白人是垂体癌预后的危险因素。与其他恶性肿瘤一样，垂体癌表现出局部浸润生长和远处转移的生物学行为。肿瘤的恶性程度往往与其转移能力直接相关[15]。本研究结果显示，垂体癌转移病人的生存率显著低于未转移病人。很多研究表明，肿瘤数目是影响病人预后的独立因素。本研究中多个瘤灶垂体癌病人的生存率显著低于单个瘤灶的病人，与多因素Cox回归分析结果一致，也与相关研究结果一致[16-17]。有研究表明，单纯的放疗与化疗治疗垂体癌的疗效难以取得令人满意的效果[6，18]。本研究结果显示，手术治疗垂体癌较其他治疗方式显著提高了病人生存率，这与ROTMAN等[19]的研究结果一致。提示手术治疗是目前提高病人生存率最有效的方式，确诊垂体癌并具备手术条件时手术治疗是一线治疗方案，放疗与化疗可作为术后辅助治疗。有文献报道，常规放疗后残余增殖性较强的肿瘤，选择立体定向放疗有一定效果[20]。在化疗方面，替莫唑胺被推荐为治疗垂体癌的一线药物，其整体有效率约为47%[21]。上述结果表明，肿瘤发生转移和多发病灶是垂体癌病人生存的危险因素，手术治疗是垂体癌病人生存的保护因素。
综上所述，年龄、种族、瘤灶数目、肿瘤是否转移以及治疗方式等是垂体癌病人的独立预后因素。其中，年龄≥60岁、非白人、多个病灶和肿瘤发生转移等是影响垂体癌病人生存的危险因素，手术治疗或手术联合放化疗是垂体癌病人生存的保护因素。由于数据库中资料不够全面，本研究未能对手术方式、肿瘤增殖标记物及垂体癌内分泌分类等重要临床资料进行详细分析，今后将收集更多更为详尽的研究资料来进行统计分析。
[参考文献]
[1]丁妍，赵萌，王续，等. WHO（2017版）垂体肿瘤分类解读（二）[J]. 临床与实验病理学杂志， 2018，34（12）：1299-1301.
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[4]LIN A L， JONSSON P， TABAR V， et al. Marked response of a hypermutated ACTH-secreting pituitary carcinoma to ipilimumab and nivolumab[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2018，103（10）：3925-3930.
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[13]CURT L， TORRE M L， FERRA F， et al. Temozolomide-induced shrinkage of a pituitary carcinoma causing Cushing’s disease： report of a case and literature review[J]. The Scienti-fic World Journal， 2010，10：2132-2138.
[14]HANSEN T M， BATRA S， LIM M， et al. Invasive adenoma and pituitary carcinoma： a SEER database analysis[J]. Neurosurgical Review， 2014，37（2）：279-286. [15]DWORAKOWSKA D， GROSSMAN A B. Aggressive and malignant pituitary tumours： state-of-the-art[J]. Endocrine-Related Cancer， 2018，25（11）：R559-R575.
[16]王俊男，闫枫尚，徐拯，等. 基于SEER数据库的甲状腺髓样癌预后因素分析[J]. 中国普通外科杂志， 2018，27（5）：547-552.
[17]SANTOS-PINHEIRO F， PENAS-PRADO M， KAMIYA-MATSUOKA C， et al. Treatment and long-term outcomes in pituitary carcinoma：a cohort study[J]. European Journal of Endocrinology， 2019，181（4）：397-407.
[18]MCCUTCHEON I E， PIEPER D R， FULLER G N， et al. Pituitary carcinoma containing gonadotropins： treatment by radical excision and cytotoxic chemotherapy： case report[J]. Neurosurgery， 2000，46（5）：1233-1239， discussion 1239-1240.
[19]ROTMAN L E， VAUGHAN T B， HACKNEY J R， et al. Long-term survival after transformation of an adrenocorticotropic hormone-secreting pituitary macroadenoma to a silent corticotroph pituitary carcinoma[J]. World Neurosurgery， 2019，122：417-423.
[20]STARKE R M， WILLIAMS B J， JANE J A， et al. Gamma knife surgery for patients with nonfunctioning pituitary macroadenomas： predictors of tumor control， neurological deficits， and hypopituitarism[J]. J Neurosurg， 2012，117（1）：129-135.
[21]BUSH Z M， LONGTINE J A， CUNNINGHAM T， et al. Temozolomide treatment for aggressive pituitary tumors： correlation of clinical outcome with O6-methylguanine methyltransferase （MGMT） promoter methylation and expression[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2010，95（11）：E280-E290.
（本文編辑 马伟平）
[关键词]垂体肿瘤;预后;危险因素;回归分析;存活率分析
[中图分类号]R736.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）01-0043-04
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the influencing factors for the prognosis of patients with pituitary carcinoma. MethodsThe clinical data of 106 patients with pituitary carcinoma were retrieved and screened from NCDB database. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to screen out the prognostic factors for pituitary carcinoma， and a survival ana-lysis was used for verification. ResultsThe univariate Cox regression analysis showed that age， race， treatment modality， pre-sence or absence of tumor metastasis， and number of tumor lesions were possible prognostic factors for patients with pituitary carcinoma （χ2=3.18-11.90，P<0.1）. The multivariate Cox regression analysis showed that age， race， number of tumor lesions， treatment modality， and presence or absence of tumor metastasis were independent influencing factors for the prognosis of patients with pituitary carcinoma. The survival analysis showed that the patients with an age of <60 years， single tumor lesion， Caucasian， and surgery or surgery combined with radiochemotherapy had a significant increase in survival rate compared with those with an age of ≥60 years， multiple tumor lesions， non-Caucasian， and other treatment modalities （χ2=3.76-15.22，P<0.05）. ConclusionAge， race， number of tumor lesions， tumor metastasis， and treatment modality are independent prognostic factors for patients with pituitary carcinoma.
[KEY WORDS]pituitary neoplasms; prognosis; risk factors; regression analysis; survival analysis
垂體肿瘤是指发生于脑垂体的肿瘤，约占颅内肿瘤的15%[1]。目前，垂体腺瘤为最常见的垂体肿瘤，被定义为良性肿瘤，在人群中的发病率较高[2]。而垂体癌极为罕见，仅占所有垂体肿瘤的0.1%～0.2%[3]。垂体癌恶性程度极高，具有恶性肿瘤的一般特征，通常表现为颅外远处转移，如肝转移、椎体转移和胸腔转移等[3-5]。垂体癌临床预后极差，据报道约50%的病人在诊断后生存时间不到1年[6-7]。然而，由于垂体癌发病率极低，病人数量非常有限，这极大地限制了垂体癌临床研究的开展。目前，国内外有关垂体癌的临床研究多以病例报道、影像学描述及小样本观察为主，而这些研究缺乏统计效能，循证医学证据级别极低，很难推断、识别影响垂体癌病人生存的因素和明确最佳的临床治疗策略。因此，本研究旨在通过分析来自NCDB数据库中106例垂体癌病人的临床治疗及随访资料，探讨影响垂体癌病人临床预后的因素，为临床治疗垂体癌提供科学依据。
1资料与方法
1.1资料来源
检索NCDB数据库1976年6月—2016年4月期间所有垂体癌病人的临床治疗及生存随访资料，共检索到163例病人，根据纳入及排除标准有57例不符合要求，最终纳入106例病人。资料收集符合临床研究伦理学要求和规范，主要内容包括病人的一般资料（年龄、性别和种族）、肿瘤特征资料（肿瘤大小、数目和转移情况）、临床治疗资料（手术治疗、放疗、化疗）以及随访资料（病人最终生存状态和生存时间）。106例病人中，男56例，女50例;<60岁55例，≥60岁51例;白人72例，黑人29例，其他人种5例;肿瘤单发102例，多发4例。 1.2纳入与排除标准
纳入标准为：①国际肿瘤疾病编码（ICD-O-3，8724）标注为垂體癌，且经病理确诊;②死亡原因为垂体癌;③随访数据中有生存时间。排除标准：①随访数据信息缺失;②治疗信息缺失。
1.3研究方法
采用单因素Cox回归分析对年龄、性别、种族、瘤灶数目、肿瘤直径、治疗方式以及是否转移等变量进行单因素分析，以P<0.1为差异有统计学意义筛选影响病人生存的可能预后因素;然后将单因素Cox分析中所有可能预后因素纳入多因素Cox回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义筛选病人的独立预后因素。采用Log-rank检验对所有独立预后因素进生存分析，通过绘制Kaplan-Meier曲线比较不同分层的独立预后因素对病人生存的影响。生存分析过程中，所有连续性变量均通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估确定最佳临界值[8]，并根据最佳临界值进行分层。所有数据均采用IBM SPSS 22.0软件进行统计处理。
2结果
2.1单因素分析
单因素Cox回归分析显示，年龄、种族、治疗方式、肿瘤是否转移、瘤灶数目等是垂体癌病人可能的预后因素（χ2=3.18～11.90，P<0.1），而性别、肿瘤直径差异无统计学意义（P>0.1）。见表1。
2.2多因素分析
多因素Cox回归分析显示，年龄、种族、瘤灶数目、治疗方式以及肿瘤是否转移等是垂体癌病人预后的独立影响因素。见表2。
2.3生存分析
年龄≥60岁垂体癌病人的生存率低于年龄<60岁的病人，差异具有统计学意义（χ2=4.85，P<0.05）;白人垂体癌病人的生存率高于非白人病人，差异有统计学意义（χ2=7.68，P<0.05）;多个瘤灶垂体癌病人的生存率低于单个瘤灶病人，差异有统计学意义（χ2=4.56，P<0.05）;采取手术治疗垂体癌病人的生存率显著高于采取其他方式治疗的病人（χ2=10.76，P<0.05），而采取其他方式治疗病人的生存率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;发生转移的垂体癌病人生存率低于未转移病人，差异具有显著性（χ2=15.22，P<0.05）。见图1。
3讨论
垂体肿瘤是常见的颅内肿瘤之一，在世界范围内发病率约为1‰[9]。大部分垂体肿瘤被认为是良性肿瘤。然而，大量证据表明，这些良性垂体肿瘤往往具有恶性倾向，随着时间的推移，部分肿瘤表现出侵袭性，出现邻近组织局部浸润性生长甚至颅外转移，但发生转移的具体机制仍不清楚[10]。根据欧洲神经内分泌肿瘤协会的分类，这部分发生远处转移的肿瘤被定义为垂体癌[11]。垂体癌发病率极低，但恶性程度高，预后极差。据报道，垂体癌1年存活率不足40%，中位生存时间约为2年[12]。此外，垂体癌复发率极高，目前的治疗手段无法有效控制肿瘤生长和复发[13]。由于垂体癌发病率极低，有关垂体癌的临床资料非常有限。目前尚无垂体癌长期生存的报道，影响垂体癌病人生存的因素尚不清楚。本研究旨在探讨影响垂体癌病人预后的因素，为其临床治疗提供科学依据。
本研究通过检索NCDB数据库共纳入106例垂体癌病人，纳入分析的研究因素包括病人年龄、性别、种族、瘤灶数目、肿瘤直径、肿瘤是否转移和治疗方式（包括手术治疗、放疗、手术联合放疗、放疗联合化疗及手术联合放化疗）等。单因素回归分析显示，病人年龄、种族、治疗方式、肿瘤是否转移、瘤灶数目等是垂体癌病人可能预后因素，而病人性别及肿瘤直径差异无统计学意义。多因素回归分析显示，病人年龄、种族、瘤灶数目、治疗方式和肿瘤有无转移等是垂体癌病人独立预后因素。对独立预后因素进行生存分析显示，年龄≥60岁垂体癌病人的生存率较年龄<60岁病人显著降低，与多因素Cox回归分析结果一致，也与有关文献报道的结果一致[14]。此外，非白人病人的生存率显著低于白人病人，这也与有关文献报道一致[13]。表明高龄（年龄≥60岁）及非白人是垂体癌预后的危险因素。与其他恶性肿瘤一样，垂体癌表现出局部浸润生长和远处转移的生物学行为。肿瘤的恶性程度往往与其转移能力直接相关[15]。本研究结果显示，垂体癌转移病人的生存率显著低于未转移病人。很多研究表明，肿瘤数目是影响病人预后的独立因素。本研究中多个瘤灶垂体癌病人的生存率显著低于单个瘤灶的病人，与多因素Cox回归分析结果一致，也与相关研究结果一致[16-17]。有研究表明，单纯的放疗与化疗治疗垂体癌的疗效难以取得令人满意的效果[6，18]。本研究结果显示，手术治疗垂体癌较其他治疗方式显著提高了病人生存率，这与ROTMAN等[19]的研究结果一致。提示手术治疗是目前提高病人生存率最有效的方式，确诊垂体癌并具备手术条件时手术治疗是一线治疗方案，放疗与化疗可作为术后辅助治疗。有文献报道，常规放疗后残余增殖性较强的肿瘤，选择立体定向放疗有一定效果[20]。在化疗方面，替莫唑胺被推荐为治疗垂体癌的一线药物，其整体有效率约为47%[21]。上述结果表明，肿瘤发生转移和多发病灶是垂体癌病人生存的危险因素，手术治疗是垂体癌病人生存的保护因素。
综上所述，年龄、种族、瘤灶数目、肿瘤是否转移以及治疗方式等是垂体癌病人的独立预后因素。其中，年龄≥60岁、非白人、多个病灶和肿瘤发生转移等是影响垂体癌病人生存的危险因素，手术治疗或手术联合放化疗是垂体癌病人生存的保护因素。由于数据库中资料不够全面，本研究未能对手术方式、肿瘤增殖标记物及垂体癌内分泌分类等重要临床资料进行详细分析，今后将收集更多更为详尽的研究资料来进行统计分析。
[参考文献]
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[12]HEANEY A P. Clinical review： pituitary carcinoma： difficult diagnosis and treatment[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011，96（12）：3649-3660.
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[14]HANSEN T M， BATRA S， LIM M， et al. Invasive adenoma and pituitary carcinoma： a SEER database analysis[J]. Neurosurgical Review， 2014，37（2）：279-286. [15]DWORAKOWSKA D， GROSSMAN A B. Aggressive and malignant pituitary tumours： state-of-the-art[J]. Endocrine-Related Cancer， 2018，25（11）：R559-R575.
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（本文編辑 马伟平）