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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是单克隆浆细胞异常增殖，导致单克隆免疫球蛋白异常增高的一种恶性肿瘤。目前是血液系统最常见的三大恶性疾病之一，发病率占血液系统恶性肿瘤的10%，居血液系统恶性疾病的第二位，好发于老年人。
MM进展缓慢，早期症状不典型，极易被误诊。很多患者早期辗转于骨科、肾科等其他科室，最终延误诊治。MM的临床表现繁多，主要有溶骨性骨病、贫血、肾功能不全、感染、出血、神经系统及高钙血症的相应症状。溶骨性骨病是MM最突出的临床特点之一，约75%的MM患者存在溶骨性骨病。大约2/3的MM患者因骨痛而就诊；20%～30%的患者出现高钙血症；80%的患者X线片显示骨骼异常（包括病理性骨折、弥漫性骨质疏松、溶骨改变）。但是仍有部分患者临床表现不典型，可以急性肾功能不全作为首发症状，也可以反复呼吸道感染作为其特点等等，表现不一。
那么，在临床上如何早期识别MM，减少误诊呢？以下通过病例进行分析。
病例摘要
患者，男，57岁，4个月前无明显诱因出现腰背痛，呈酸痛，翻身困难，就诊于当地医院，诊断为腰部扭伤，予以外用膏药、理疗等治疗效果不佳，上述症状进行性加重。2月前右手支撑身体时突发右上肢剧烈疼痛，伴活动障碍，就诊于我院骨科，行X线检查，发现右侧肱骨骨折，于骨科住院行右侧肱骨内固定术后出院。40天前无明显诱因出现双下肢无力，感觉减退，小便失禁，大便秘结，无发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等。患者无毒物、放射线接触史，无吸烟、饮酒史。父母兄妹均无肿瘤史。否认家族性遗传病史。
入院查体：血压120/70mmHg，神清，贫血貌，全身浅表淋巴结未触及。胸骨、肋骨压痛阳性。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。心率80次/分，律齐。腹平软，肝、脾肋下未及，叩诊脐下呈实音。骶尾部位可见约4cm×4cm褥疮。双下肢无水肿，肌力0级，肌张力减低。双上肢肌力5级，肌张力正常，膝跳反射减低，病理反射未引出。
入院后辅助检查：血常规示WBC 6.07×109/L，Hb 48g/L，MCV 96.1fl，PLT 144×109/L，RET 2.3%；生化ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL正常，TP 118.1g/L，ALB 28.7g/L，GLB 89.4g/L，BUN 45.31mmol/L，Cr692.8μmol/L，URIC 597.3μmol/L，K+7.3mmol/L Ca2+2.81mmol/L，Na+131.4mmol/L，Cl—102.7mmol/L。尿常规尿蛋白25mg/dl，红细胞（高倍视野）7个/HPF。管型（低倍视野）2.74个/LPF。ESR 120mm/h。24小时尿蛋白定量103mg/24h。24小时尿量1300ml。
思考问题：该患者应继续做哪些检查，诊断思路是什么？最终诊断是什么疾病？
病例特点
（1）中年男性，缓慢起病；（2）主要症状：腰背酸痛4个月，2个月前右侧肱骨非外伤骨折，40天前双下肢无力，感觉减退，小便失禁；（3）体征：贫血貌，胸骨、肋骨压痛阳性，腹部叩诊脐下呈实音。双下肢肌力0级，肌张力减低，感觉减退，双上肢肌力5级，肌张力正常，膝跳反射减低，病理反射未引出；（4）正细胞性增生性贫血、高球蛋白血症、高尿酸血症、高钾血症、高钙血症、肾功能不全、血沉明显增快。
诊断思路
患者存在以下问题：
1 正细胞性增生性贫血 完善相关检查，包括造血原料、肿瘤标志物、骨髓细胞学、免疫学、遗传学、骨髓病理学检查明确贫血原因。
2 患者腰背酸痛，双下肢无力，感觉减退，小便失禁，双下肢肌力0级，肌张力减低，病理反射未引出，存在截瘫，病变定位在脊髓。2个月前右侧肱骨非外伤骨折，查体胸骨肋骨压痛阳性，可见患者骨骼病变存在于脊柱、胸骨肋骨、右侧肱骨，为多发病灶。应对脊柱、胸骨肋骨、右侧肱骨行X线检查，包括X线平片、MRI，经济条件允许者可行PET—CT检查。手术部位应行病理学检查。这种骨骼多发病变的疾病主要集中在骨转移癌和MM。
3 高球蛋白血症，血沉明显增快，应行血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量、免疫系统检查。若为多克隆，免疫系统疾病或实体肿瘤的可能性大；若是单克隆，浆细胞疾病的可能性大，但量较低亦不能除外继发于免疫系统疾病或实体肿瘤。
4 患者24小时尿蛋白定量103mg/24h，24小时尿量1300ml，存在肾功能不全，高尿酸血症，应为肾小管性肾功能不全。
同时存在正细胞性贫血，骨骼多发病变，高球蛋白血症，血沉明显增快，肾小管性肾功能不全，应高度怀疑MM。
此患者的各项进一步检查结果和诊治经过
辅助检查
1 M蛋白鉴定：免疫固定电泳：M成分为IgG—λ；蛋白电泳：γ区可见窄尖高峰。IgG 8940mg/dl，IgA47mg/dl，IgM 17mg/dl，尿λ2460mg/dl，尿量1300ml，24小时尿λ31.98g。
2 骨髓细胞学：浆细胞占67%，其中幼稚浆细胞占56%。
3 腰椎MRI（见图1）：扫描范围多发骨质改变，L3及S2椎体周围软组织肿块形成；L3/4水平椎管内异常信号灶，骨髓瘤椎管内侵犯可能；L1/2，L2/3椎间盘略膨出，L4/5椎间盘略向后突出，双侧椎间孔轻度狭窄。
胸椎MRI：胸5椎体病理性压缩性骨折，T3—T5节段脊髓受压（见图2）。
4 右肘关节CT：右肱骨干中段局部髓腔内软组织影，骨皮质连续性中断（见图3）。扫描范围内右侧肋骨局部骨质破坏，可见软组织影（见图4）。
5 左股骨正侧位：左股骨中段内侧骨皮质局部隆起（见图5），骨转移瘤？骨肉瘤？
6 右肱骨病理性骨折病理：骨组织内可见小圆细胞恶性肿瘤浸润，肿瘤细胞形态较一致，细胞染色质粗，核偏位，呈浆样分化。免疫组化：CD38、CD138（+），Lambda（+），Kappa（—），Mum—1（+），Ki67约60%，CD79、CD20（—）。结论：（右肱骨）浆细胞骨髓瘤。 7 肿瘤标志物（—）。
8 患者病理结果示肿瘤，未行免疫学检查。
诊断
多发性骨髓瘤IgG—λ型
DS分期—Ⅲ期B组
ISS分期—Ⅲ期
治疗
1 导尿改善尿潴留。
2 补液、利尿，降钾、降尿酸、改善肾功能。
3 平卧硬板床。
4 补充成分血等支持治疗。
5 CAD方案化疗：环磷酰胺0.4gd1—4，表阿霉素20mg dl—4，地塞米松20mg dl—4。
化疗1疗程后患者骨痛明显减轻；肾功能明显改善，Cr恢复至186mg/dl；贫血明显改善，血红蛋白恢复至78g/L。
讨论
MM是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等（见表1）
。
MM主要临床表现
1 骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。
2 免疫力下降：反复细菌性肺炎和（或）尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。
3 贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和（或）血小板减少。
4 高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状，四肢抽搐。
5 肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾衰竭的最常见原因。
6 高黏滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7 其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；终末期患者还可有出血倾向。
MM诊断标准
1 主要标准：（1）组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>0.30，常伴有形态改变；（2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24h，并排除淀粉样变。
次要标准：（1）骨髓检查：浆细胞0.10～0.30；（2）单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；（3）X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；（4）正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L，XgA<1.0g/L，IgG<6.0g/L。
凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准（1）+（2）；或主要标准（1）+次要标准（2）、（3）、（4）中之一；或主要标准（2）+次要标准（1）、（3）、（4）中之一；或次要标准（1）、（2）+次要标准（3）、（4）中之一。
2 最低诊断标准（符合下列2项）：（1）骨髓恶性浆细胞≥0.10或虽<0.10，但证实为克隆性和（或）活检为浆细胞瘤且血清和（或）尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞t>0.30和（或）活检为浆细胞瘤；（2）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少1项，见表1），其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断。
3 有症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准；（2）出现任何ROTI。
4 无症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准；（2）没有任何ROTI的症状与体征。
小结
MM早期症状不典型，首发症状多种多样，极易被误诊。一项关于我国1557例骨髓瘤误诊分布的调查研究显示：误诊为骨关节疾病的患者为620例；误诊为肾脏疾病的患者为244例；误诊为其他血液病的为244例；平均误诊率为65.17%。因此作为接诊医生，我们首先应行详细地问诊和体格检查，对骨痛特别是多发骨痛、骨质疏松、病理性骨折等骨科疾病，反复呼吸道、泌尿道感染，肾脏疾病的患者都应想到MM的可能。对于患者存在的多器官系统损害，尽量用一元论去解释疾病，不能只局限在某个并发症上，忽略了疾病的全貌。
（编辑：徐艳玲）
MM进展缓慢，早期症状不典型，极易被误诊。很多患者早期辗转于骨科、肾科等其他科室，最终延误诊治。MM的临床表现繁多，主要有溶骨性骨病、贫血、肾功能不全、感染、出血、神经系统及高钙血症的相应症状。溶骨性骨病是MM最突出的临床特点之一，约75%的MM患者存在溶骨性骨病。大约2/3的MM患者因骨痛而就诊；20%～30%的患者出现高钙血症；80%的患者X线片显示骨骼异常（包括病理性骨折、弥漫性骨质疏松、溶骨改变）。但是仍有部分患者临床表现不典型，可以急性肾功能不全作为首发症状，也可以反复呼吸道感染作为其特点等等，表现不一。
那么，在临床上如何早期识别MM，减少误诊呢？以下通过病例进行分析。
病例摘要
患者，男，57岁，4个月前无明显诱因出现腰背痛，呈酸痛，翻身困难，就诊于当地医院，诊断为腰部扭伤，予以外用膏药、理疗等治疗效果不佳，上述症状进行性加重。2月前右手支撑身体时突发右上肢剧烈疼痛，伴活动障碍，就诊于我院骨科，行X线检查，发现右侧肱骨骨折，于骨科住院行右侧肱骨内固定术后出院。40天前无明显诱因出现双下肢无力，感觉减退，小便失禁，大便秘结，无发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等。患者无毒物、放射线接触史，无吸烟、饮酒史。父母兄妹均无肿瘤史。否认家族性遗传病史。
入院查体：血压120/70mmHg，神清，贫血貌，全身浅表淋巴结未触及。胸骨、肋骨压痛阳性。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。心率80次/分，律齐。腹平软，肝、脾肋下未及，叩诊脐下呈实音。骶尾部位可见约4cm×4cm褥疮。双下肢无水肿，肌力0级，肌张力减低。双上肢肌力5级，肌张力正常，膝跳反射减低，病理反射未引出。
入院后辅助检查：血常规示WBC 6.07×109/L，Hb 48g/L，MCV 96.1fl，PLT 144×109/L，RET 2.3%；生化ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL正常，TP 118.1g/L，ALB 28.7g/L，GLB 89.4g/L，BUN 45.31mmol/L，Cr692.8μmol/L，URIC 597.3μmol/L，K+7.3mmol/L Ca2+2.81mmol/L，Na+131.4mmol/L，Cl—102.7mmol/L。尿常规尿蛋白25mg/dl，红细胞（高倍视野）7个/HPF。管型（低倍视野）2.74个/LPF。ESR 120mm/h。24小时尿蛋白定量103mg/24h。24小时尿量1300ml。
思考问题：该患者应继续做哪些检查，诊断思路是什么？最终诊断是什么疾病？
病例特点
（1）中年男性，缓慢起病；（2）主要症状：腰背酸痛4个月，2个月前右侧肱骨非外伤骨折，40天前双下肢无力，感觉减退，小便失禁；（3）体征：贫血貌，胸骨、肋骨压痛阳性，腹部叩诊脐下呈实音。双下肢肌力0级，肌张力减低，感觉减退，双上肢肌力5级，肌张力正常，膝跳反射减低，病理反射未引出；（4）正细胞性增生性贫血、高球蛋白血症、高尿酸血症、高钾血症、高钙血症、肾功能不全、血沉明显增快。
诊断思路
患者存在以下问题：
1 正细胞性增生性贫血 完善相关检查，包括造血原料、肿瘤标志物、骨髓细胞学、免疫学、遗传学、骨髓病理学检查明确贫血原因。
2 患者腰背酸痛，双下肢无力，感觉减退，小便失禁，双下肢肌力0级，肌张力减低，病理反射未引出，存在截瘫，病变定位在脊髓。2个月前右侧肱骨非外伤骨折，查体胸骨肋骨压痛阳性，可见患者骨骼病变存在于脊柱、胸骨肋骨、右侧肱骨，为多发病灶。应对脊柱、胸骨肋骨、右侧肱骨行X线检查，包括X线平片、MRI，经济条件允许者可行PET—CT检查。手术部位应行病理学检查。这种骨骼多发病变的疾病主要集中在骨转移癌和MM。
3 高球蛋白血症，血沉明显增快，应行血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量、免疫系统检查。若为多克隆，免疫系统疾病或实体肿瘤的可能性大；若是单克隆，浆细胞疾病的可能性大，但量较低亦不能除外继发于免疫系统疾病或实体肿瘤。
4 患者24小时尿蛋白定量103mg/24h，24小时尿量1300ml，存在肾功能不全，高尿酸血症，应为肾小管性肾功能不全。
同时存在正细胞性贫血，骨骼多发病变，高球蛋白血症，血沉明显增快，肾小管性肾功能不全，应高度怀疑MM。
此患者的各项进一步检查结果和诊治经过
辅助检查
1 M蛋白鉴定：免疫固定电泳：M成分为IgG—λ；蛋白电泳：γ区可见窄尖高峰。IgG 8940mg/dl，IgA47mg/dl，IgM 17mg/dl，尿λ2460mg/dl，尿量1300ml，24小时尿λ31.98g。
2 骨髓细胞学：浆细胞占67%，其中幼稚浆细胞占56%。
3 腰椎MRI（见图1）：扫描范围多发骨质改变，L3及S2椎体周围软组织肿块形成；L3/4水平椎管内异常信号灶，骨髓瘤椎管内侵犯可能；L1/2，L2/3椎间盘略膨出，L4/5椎间盘略向后突出，双侧椎间孔轻度狭窄。
胸椎MRI：胸5椎体病理性压缩性骨折，T3—T5节段脊髓受压（见图2）。
4 右肘关节CT：右肱骨干中段局部髓腔内软组织影，骨皮质连续性中断（见图3）。扫描范围内右侧肋骨局部骨质破坏，可见软组织影（见图4）。
5 左股骨正侧位：左股骨中段内侧骨皮质局部隆起（见图5），骨转移瘤？骨肉瘤？
6 右肱骨病理性骨折病理：骨组织内可见小圆细胞恶性肿瘤浸润，肿瘤细胞形态较一致，细胞染色质粗，核偏位，呈浆样分化。免疫组化：CD38、CD138（+），Lambda（+），Kappa（—），Mum—1（+），Ki67约60%，CD79、CD20（—）。结论：（右肱骨）浆细胞骨髓瘤。 7 肿瘤标志物（—）。
8 患者病理结果示肿瘤，未行免疫学检查。
诊断
多发性骨髓瘤IgG—λ型
DS分期—Ⅲ期B组
ISS分期—Ⅲ期
治疗
1 导尿改善尿潴留。
2 补液、利尿，降钾、降尿酸、改善肾功能。
3 平卧硬板床。
4 补充成分血等支持治疗。
5 CAD方案化疗：环磷酰胺0.4gd1—4，表阿霉素20mg dl—4，地塞米松20mg dl—4。
化疗1疗程后患者骨痛明显减轻；肾功能明显改善，Cr恢复至186mg/dl；贫血明显改善，血红蛋白恢复至78g/L。
讨论
MM是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等（见表1）
。
MM主要临床表现
1 骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。
2 免疫力下降：反复细菌性肺炎和（或）尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。
3 贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和（或）血小板减少。
4 高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状，四肢抽搐。
5 肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾衰竭的最常见原因。
6 高黏滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7 其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；终末期患者还可有出血倾向。
MM诊断标准
1 主要标准：（1）组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>0.30，常伴有形态改变；（2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24h，并排除淀粉样变。
次要标准：（1）骨髓检查：浆细胞0.10～0.30；（2）单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；（3）X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；（4）正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L，XgA<1.0g/L，IgG<6.0g/L。
凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准（1）+（2）；或主要标准（1）+次要标准（2）、（3）、（4）中之一；或主要标准（2）+次要标准（1）、（3）、（4）中之一；或次要标准（1）、（2）+次要标准（3）、（4）中之一。
2 最低诊断标准（符合下列2项）：（1）骨髓恶性浆细胞≥0.10或虽<0.10，但证实为克隆性和（或）活检为浆细胞瘤且血清和（或）尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞t>0.30和（或）活检为浆细胞瘤；（2）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少1项，见表1），其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断。
3 有症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准；（2）出现任何ROTI。
4 无症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准；（2）没有任何ROTI的症状与体征。
小结
MM早期症状不典型，首发症状多种多样，极易被误诊。一项关于我国1557例骨髓瘤误诊分布的调查研究显示：误诊为骨关节疾病的患者为620例；误诊为肾脏疾病的患者为244例；误诊为其他血液病的为244例；平均误诊率为65.17%。因此作为接诊医生，我们首先应行详细地问诊和体格检查，对骨痛特别是多发骨痛、骨质疏松、病理性骨折等骨科疾病，反复呼吸道、泌尿道感染，肾脏疾病的患者都应想到MM的可能。对于患者存在的多器官系统损害，尽量用一元论去解释疾病，不能只局限在某个并发症上，忽略了疾病的全貌。
（编辑：徐艳玲）